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想象一下，如果開發(fā)一款新藥就像積木搭建一樣，可以自由組合不同的分子部件，并準(zhǔn)確預(yù)測它們與目標(biāo)蛋白質(zhì)的結(jié)合效果。這聽起來可能很科幻，但最新發(fā)表的研究讓這一愿景更近了一步。

瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院（EPFL）、劍橋大學(xué)、康奈爾大學(xué)、牛津大學(xué)的聯(lián)合研究團隊開發(fā)的AI系統(tǒng) DiffSBDD ，就像是一位經(jīng)驗豐富的分子建筑師，能夠精確設(shè)計和優(yōu)化藥物分子的 3D 結(jié)構(gòu)。

該研究以「Structure-based drug design with equivariant diffusion models」為題，于 2024 年 12 月 9 日發(fā)布在《Nature Computational Science》。

新藥研發(fā)是一個極其耗時和昂貴的過程。傳統(tǒng)方法通常需要科學(xué)家從數(shù)百萬個候選分子中篩選，就像在大海中尋找針一樣。即使找到了有潛力的分子，還需要經(jīng)過漫長的優(yōu)化過程。更重要的是，現(xiàn)有的 AI 輔助方法往往過于專一，缺乏靈活性。因此，能否找到一種更靈活、更高效的方法，正成為業(yè)界和學(xué)術(shù)界共同關(guān)注的焦點。

技術(shù)創(chuàng)新：SE(3)- 等變擴散模型的工作原理

DiffSBDD 的核心創(chuàng)新在于將 SE(3)- 等變擴散模型引入結(jié)構(gòu)導(dǎo)向的藥物設(shè)計中。該方法將藥物設(shè)計轉(zhuǎn)化為一個三維條件生成問題，通過引入 SE(3)- 等變性來處理分子系統(tǒng)中的自然對稱性，包括旋轉(zhuǎn)和平移，但特意排除了不可疊加的轉(zhuǎn)換。

這種設(shè)計選擇源于廣泛研究的藥物立體化學(xué)案例。如抗抑郁藥citalopram（圖1e）具有兩種對映異構(gòu)體，但只有S型具有所需的治療效果。這種異構(gòu)體間的差異只能通過反射敏感的模型來檢測，證明了 SE(3)- 等變性在手性藥物設(shè)計中的重要性。從這一原理可見，分子立體結(jié)構(gòu)的細(xì)微差異對藥效影響巨大，正是 DiffSBDD 發(fā)力之處。

DiffSBDD的工作流程可分為兩個主要階段：

訓(xùn)練階段

在訓(xùn)練過程中，擴散過程 q 對原始原子點云進行噪聲處理，生成不同時間步長的噪聲版本。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型學(xué)習(xí)近似這個逆過程，以目標(biāo)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)作為條件。一旦訓(xùn)練完成，初始噪聲點云從高斯分布中采樣，并使用學(xué)習(xí)的轉(zhuǎn)移概率逐步去噪。最后在生成過程末尾添加共價鍵。完成上述訓(xùn)練后，系統(tǒng)便能為后續(xù)的條件生成打下堅實基礎(chǔ)，讓分子去噪過程更加精準(zhǔn)。

條件生成階段

針對蛋白質(zhì)口袋的 3D 生成模型，研究團隊提出了兩種不同方法：

1、DiffSBDD-cond: 在去噪過程中保持蛋白質(zhì)口袋環(huán)境不變。

2、DiffSBDD-joint: 先學(xué)習(xí)配體-口袋對的聯(lián)合分布，推理時再引入目標(biāo)口袋信息。

兩種方法在CrossDocked和Binding MOAD測試集上均表現(xiàn)優(yōu)異，生成的分子具有與參考分子相當(dāng)或更好的結(jié)合得分。以人類受體(PDB:6c0b)為例，模型能夠?qū)⒃绢愃幮暂^差(QED=0.36)的長鏈脂肪酸優(yōu)化為具有更好藥物特性(QED=0.87)的分子，通過合理設(shè)計芳香環(huán)和可旋轉(zhuǎn)鍵實現(xiàn)了更優(yōu)的結(jié)合構(gòu)象和熵貢獻。

圖 2：評估分布式學(xué)習(xí)能力和生成的實例。（來源：論文）

DiffSBDD 的多功能分子設(shè)計能力

DiffSBDD 展現(xiàn)出在藥物研發(fā)中的通用性和靈活性，無需為每個具體任務(wù)重新訓(xùn)練模型就能勝任多項關(guān)鍵任務(wù)。正是在這些多樣化場景中的成功應(yīng)用，印證了它作為“通用分子設(shè)計平臺”的潛力。

分子結(jié)構(gòu)設(shè)計能力

在分子片段任務(wù)中，DiffSBDD 展示了多樣的設(shè)計能力。模型能以給定片段為基礎(chǔ)構(gòu)建完整藥物分子，同時可以保留關(guān)鍵功能團并重新設(shè)計分子骨架。一個典型案例是激酶抑制劑（PDB 編號 2gm1）的重設(shè)計，模型在保持結(jié)合活性的同時成功重構(gòu)了分子骨架。在片段合并方面，研究團隊展示了將 SARS-CoV-2 Nsp3 蛋白的兩個片段（PDB 編號 5rsw 和 5rue）成功整合的實驗。

圖 3：分子著色結(jié)果。（來源：論文）

選擇性優(yōu)化與多屬性調(diào)控

在激酶抑制劑優(yōu)化的案例中，DiffSBDD 展示了其多目標(biāo)優(yōu)化能力。模型通過五輪優(yōu)化，將分子對目標(biāo)激酶 BIKE（PDB 編號 4w9w）的結(jié)合得分從 -7.2 提升至 -13.9，同時降低了對非目標(biāo)激酶 MPSK1（PDB 編號 2buj）的結(jié)合傾向，從 -10.8 降低至 -8.7。除了選擇性優(yōu)化外，模型還能同時調(diào)控多個藥物屬性，包括類藥性（QED，從 0.35 提升至 0.54）、合成可行性（SA score）、結(jié)合親和力（Vina score）等關(guān)鍵物理化學(xué)性質(zhì)。

這種多功能性源于模型的兩個關(guān)鍵創(chuàng)新：首先是其通用性，一個預(yù)訓(xùn)練模型即可應(yīng)用于廣泛的問題范圍；其次是設(shè)計約束的靈活性，能夠同時處理現(xiàn)成屬性優(yōu)化、顯式負(fù)向設(shè)計和部分分子設(shè)計等多種任務(wù)。如原文所述「While we provide empirical results for only our model, the methodology can be readily used in combination with other recently published diffusion models for small-molecule design」這種方法學(xué)的普適性為藥物研發(fā)提供了新的可能性。

圖 4：使用 DiffSBDD 進行分子優(yōu)化的結(jié)果。（來源：論文）

局限性與未來展望

盡管 DiffSBDD 展現(xiàn)出強大的藥物設(shè)計潛力，研究團隊也坦言仍面臨挑戰(zhàn)：純從頭設(shè)計（de novo design）難度較大，常因樣品質(zhì)量和可合成性受限而阻礙實驗驗證。研究表明，在真實亞結(jié)構(gòu)（如片段或支架）范圍內(nèi)進行設(shè)計往往成效更佳，并可借助保留先前合成分子的關(guān)鍵片段來簡化化學(xué)合成和測試。

與以往針對特定任務(wù)訓(xùn)練的專用模型不同，DiffSBDD 通過修改采樣過程即可勝任多項子任務(wù)，只需持續(xù)優(yōu)化主模型的分布學(xué)習(xí)和樣本質(zhì)量便能整體提升性能。隨著這項技術(shù)不斷成熟，我們或許正邁向更智能化、個性化的藥物研發(fā)時代，借由其靈活探索分子空間的能力，為精準(zhǔn)醫(yī)療打開新的大門。

論文鏈接：