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編輯丨toileter

于過(guò)去的十年中，計(jì)算建模已經(jīng)成為生物學(xué)必備的工具包?？椭?。而在生物學(xué)中，功能與結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。為了能更好地研究亞細(xì)胞或者細(xì)胞器中信號(hào)轉(zhuǎn)換，如何制造一個(gè)逼真的建模成為了一項(xiàng)挑戰(zhàn)。

從歷史上看，許多細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的數(shù)學(xué)模型都忽略了空間效應(yīng)，將細(xì)胞視為一個(gè)混合良好的體積。在某些不那么需要注重細(xì)節(jié)的情況下，這種近似是可以允許的。但考慮到某些信號(hào)分子的緩慢擴(kuò)散、擁擠的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境和細(xì)胞幾何形狀的復(fù)雜性，這種近似會(huì)降低模型的預(yù)測(cè)能力。

在數(shù)學(xué)上，為了解決從充分混合的細(xì)胞信號(hào)模型轉(zhuǎn)向細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的多隔室時(shí)空模型之中的許多技術(shù)障礙，通常會(huì)涉及從常微分方程組 （ODE） 過(guò)渡到混合維偏微分方程組 （PDE）。由于非線性、剛度和不穩(wěn)定性，這種 PDE 系統(tǒng)很難用數(shù)值求解。

為了回答有關(guān)細(xì)胞信號(hào)傳輸時(shí)空區(qū)室化的基本問(wèn)題，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)與挪威模擬研究實(shí)驗(yàn)室的研究團(tuán)隊(duì)引入了反應(yīng)和傳輸空間建模算法 （SMART），以構(gòu)建和求解混合維反應(yīng)傳輸方程組。

團(tuán)隊(duì)的研究?jī)?nèi)容以「Spatial modeling algorithms for reactions and transport in biological cells」為題，于 2024 年 12 月 19 日刊登于《Nature Computational Science》。

雖然解決諸如將定義細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的偏微分方程系統(tǒng)轉(zhuǎn)換為在幾何的子表面和子體積上定義的變分形式等問(wèn)題并非易事，團(tuán)隊(duì)還是通過(guò)賦值實(shí)驗(yàn)測(cè)試出了模型的可靠性。

反應(yīng)和傳輸?shù)目臻g建模算法

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)依賴于在細(xì)胞間內(nèi)和跨區(qū)室作用的分子反應(yīng)和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制：細(xì)胞外內(nèi)與亞細(xì)胞空間與膜。這些細(xì)胞結(jié)構(gòu)域定義了三維體積，而膜可以被視為二維歧管表面。

在數(shù)學(xué)上，可以通過(guò)定義幾何上定義的瞬態(tài)、非線性和混合維偏微分方程的耦合系統(tǒng)來(lái)描述此類物質(zhì)的擴(kuò)散以及物質(zhì)之間在隔室內(nèi)或跨區(qū)間的反應(yīng)。對(duì)于上述的細(xì)胞結(jié)構(gòu)定義，可以允許物種能夠在體積內(nèi)和表面擴(kuò)散，并能夠跨表面運(yùn)輸以跨越體積。

這種方法允許每個(gè)物種在隔室內(nèi)的空間變化和跨隔室的運(yùn)輸，同時(shí)保持質(zhì)量和動(dòng)量。當(dāng)計(jì)算模型隨著時(shí)間而改變，團(tuán)隊(duì)可以借此對(duì)指定幾何形狀中的每個(gè)物種的變化進(jìn)行詳細(xì)預(yù)測(cè)。

圖示：SMART 工作流程。（圖片來(lái)自論文）

在實(shí)驗(yàn)中，需要使用SMART 對(duì)對(duì)模型的基本組件：物種、反應(yīng)、參數(shù)與區(qū)室進(jìn)行定義。使用有限元的模型對(duì)非線性系統(tǒng)離散化后，還需要組裝塊矩陣問(wèn)題。模型會(huì)在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)迭代求解系統(tǒng)，直到得出最終解。

為了證明 SMART 在全細(xì)胞長(zhǎng)度尺度上的使用，團(tuán)隊(duì)考慮了最初在參考文獻(xiàn)中開發(fā)的 YAP/TAZ 機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)模型，并擴(kuò)展到 ref 中的空間模型。在測(cè)試了在相同基材上三種不同形狀的預(yù)測(cè)后，團(tuán)隊(duì)再次得到了空間效應(yīng)對(duì)于細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的重要性。

更逼真的細(xì)胞行為模擬

團(tuán)隊(duì)考慮從 3D 電子顯微鏡中獲取的真實(shí)亞細(xì)胞幾何形狀上定義的空間模型。他們利用了以前發(fā)表的鈣離子模型與心肌細(xì)胞鈣離子發(fā)布單元 （CRU）等，使得每個(gè)系統(tǒng)中的動(dòng)力學(xué)都受細(xì)胞器的幾何形狀和相對(duì)空間排列的影響。

圖示：鈣離子逼真的樹突集與 CRU 內(nèi)部動(dòng)態(tài)。（圖片來(lái)自論文）

團(tuán)毒再次使用了之前在 ref 中為理想化樹突棘幾何形狀實(shí)現(xiàn)的模型。據(jù)兩個(gè)示例的結(jié)果分析，SMART 捕獲的空間行為對(duì)整體動(dòng)態(tài)至關(guān)重要，成功捕獲了決定鈣離子整體增勢(shì)的鈣離子源。

考慮到單個(gè)細(xì)胞器內(nèi)的生化網(wǎng)絡(luò)，團(tuán)隊(duì)在先前調(diào)節(jié)好的逼真線粒體中模擬了 ATP 的產(chǎn)生和運(yùn)輸。在這里，他們實(shí)現(xiàn)了一個(gè)基于熱力學(xué)一致的連續(xù)體模型并將當(dāng)前的結(jié)果與混合良好的 ODE 模擬和基于粒子的模擬的結(jié)果進(jìn)行比較。

結(jié)果顯示，SMART 可以捕獲細(xì)胞外膜與嵴之間的擴(kuò)散延遲，而混合良好的 ODE 通常無(wú)法做到這點(diǎn)。

通過(guò)多方驗(yàn)證結(jié)果，證明了幾何結(jié)構(gòu)在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)模型中的根本重要性。考慮到模型參數(shù)通常是使用混合良好的模型來(lái)估計(jì)的，參數(shù)化空間模型仍然是苦難的挑戰(zhàn)。SMART 可以通過(guò)輔助工具在基于 FEniCS 的模型中進(jìn)行靈敏度分析和參數(shù)估計(jì)，從而高效地解決這些問(wèn)題。

簡(jiǎn)要的優(yōu)劣對(duì)比與發(fā)展愿景

團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)之一是讓具有不同專業(yè)領(lǐng)域的各種研究人員能夠廣泛訪問(wèn) SMART 并對(duì)其有用。雖然當(dāng)前版本的 SMART 不支持使用消息傳遞接口進(jìn)行并行化，但使用 FEniCSx 將允許用戶通過(guò)并行化更有效地解決更大的問(wèn)題。

SMART 目前僅支持描述一組共維 1 的區(qū)間，即僅支持 3D/2D 或 2D/1D。其目前也不考慮隨機(jī)性和/或離散粒子動(dòng)力學(xué)的影響。雖然此類仿真確實(shí)捕獲了熱噪聲和有限分子數(shù)的真實(shí)影響，但它們通常無(wú)法擴(kuò)展到更大的幾何結(jié)構(gòu)。

該模型僅支持將擴(kuò)散作為一種傳輸機(jī)制，但框架將來(lái)可以擴(kuò)展以支持其他傳輸機(jī)制。預(yù)計(jì)電擴(kuò)散的影響在某些系統(tǒng)中很重要，未來(lái)將會(huì)集成到 SMART 的新版本中。

SMART 可用于求解當(dāng)前幾何結(jié)構(gòu)中的反應(yīng)和傳遞，可以求解控制域內(nèi)表面和體積的濃度相關(guān)力學(xué)的方程，從而能夠相應(yīng)地更新幾何結(jié)構(gòu)。這種特質(zhì)之前在細(xì)胞生物物理學(xué)模擬中已顯示出成功。SMART 為在未來(lái)的應(yīng)用中對(duì)其他此類耦合多物理場(chǎng)系統(tǒng)進(jìn)行建模提供了機(jī)會(huì)。

除了 SMART 之外，還有多種互補(bǔ)軟件選項(xiàng)可供計(jì)算生物學(xué)家和生物物理學(xué)家使用。在這個(gè)更廣泛的背景下，SMART 為那些希望在連續(xù)體框架中測(cè)試復(fù)雜單元幾何形狀的用戶提供獨(dú)特的功能和特性。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43588-024-00745-x

代碼獲取：https://doi.org/10.5281/zenodo.11268945