新火種
2024-11-30 
準確、快速地從頭預測RNA3D結構，港中大、復旦等深度學習方法RhoFold+登Nature子刊
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RNA 分子在分子生物學中心法則中起關鍵作用，RNA 結構如何影響基因調控和功能一直是研究的熱門話題。準確預測 RNA 三維 (3D) 結構仍是一個難題。RNA 的結構靈活性導致實驗確定的數據稀缺，從而使計算預測工作變得復雜。
在此，香港中文大學、復旦大學、哈佛大學、智峪生科（Zelixir）等多機構團隊合作，提出一種基于 RNA 語言模型的深度學習方法 RhoFold+，用于準確、快速地進行從頭預測 RNA 三維結構。
通過集成在約 2370 萬個 RNA 序列上預訓練的 RNA 語言模型，并利用技術解決數據稀缺問題，RhoFold+ 為 RNA 3D 結構預測提供了完全自動化的端到端流程。
RhoFold+ 在單鏈 RNA 建模方面表現出很高的準確性，在 RNA 家族和類型之間具有出色的泛化能力，同時還能夠捕捉螺旋間夾角（IHA）和二級結構等局部特征。
對 RNA-Puzzles 和 CASP15 天然 RNA 靶標的回顧性評估表明，RhoFold+ 優于包括人類專家組在內的現有方法。
相關研究以「Accurate RNA 3D structure prediction using a language model-based deep learning approach」為題，于 11 月 21 日發布在《Nature Methods》上。
確定 RNA 3D 結構對于理解其功能，以及為 RNA 靶向藥物開發和合成生物學設計提供信息至關重要。
RNA 分子的構象靈活性使得實驗確定其 3D 結構具有挑戰性。截至 2023 年 12 月，在蛋白質數據庫（PDB）中約 214,000 個結構中，僅 RNA 結構占不到 1.0%，而含 RNA 復合物僅占 2.1%。
計算方法已經成為利用 RNA 序列數據進行 RNA 3D 結構預測的補充方法。主要分為兩類：基于模板的建模，例如 ModeRNA 和 RNAbuilder，受模板庫有限的限制；以及從頭預測方法，包括 FARFAR2、3dRNA 和 SimRNA，這些方法更具預測性，但由于需要大規模采樣，計算量很大。
用于 RNA 3D 結構預測的自動化端到端平臺RhoFold+ 用于準確、快速地從頭預測 RNA 3D 結構。RhoFold+ 是其前身 RhoFold 的完全自動化和可區分的改進，利用改進的多序列比對（MSA）集成和其他功能來提高性能。研究的主要重點是確定與其他分子相互作用有限的單鏈 RNA 的結構。
RhoFold+ 的開發是由 RNA 特異性知識和現有 RNA 3D 結構數據的局限性指導的。
為了構建訓練數據集，研究人員使用 BGSU 代表性 RNA 結構集（版本 2022-04-13）從 PDB 中整理了所有可用的 RNA 3D 結構。研究專注于單鏈 RNA，并通過在 80% 序列相似性閾值下使用 Cd-hit 對序列進行聚類來減少冗余，從而從 5,583 條 RNA 鏈中產生 782 個獨特的序列簇。
然后通過管道 RhoFold+ 處理這些 RNA 序列。首先，使用大型 RNA 語言模型 RNA-FM 對序列進行轉換，以提取進化和結構上知情的嵌入。同時，通過搜索廣泛的序列數據庫生成 MSA。然后將嵌入和 MSA 特征輸入到其 transformer 網絡 Rhoformer 中，并迭代優化十個周期。
在此之后，結構模塊采用了幾何感知注意機制和不變點注意力 (IPA) 模塊來優化 RNA 主鏈中關鍵原子的局部框架坐標和扭轉角。在重建全原子坐標后，應用了結構約束，例如二級結構和堿基配對。
準確、快速地從頭預測 RNA 三維結構在開發 RhoFold+ 之后，研究人員通過廣泛的測試嚴格地對其性能進行了基準測試和評估。包括 RNA-Puzzles 靶標和 CASP15 天然 RNA 靶標，以及所有可用的實驗確定的 RNA 3D 結構。
圖示：對 RhoFold+ 進行基準測試。（來源：論文）
RhoFold+ 在 CASP15 天然 RNA 靶標上顯示出最佳結果，并在 RNA-Puzzles 結構中實現了低于 4 ? 的平均均方根位移。RhoFold+ 效率高，只需 0.14 秒即可生成準確的預測，無需耗時的采樣或依賴專家知識。它可以很好地推廣到不同的數據集，包括新確定的 RNA 3D 結構，并在交叉折疊、跨家族和跨類型驗證實驗中表現出色，突出了其穩健性和多功能性。
RhoFold+ 的成功并非源于模仿訓練數據；對序列相似性和 MSA profiles 的嚴格測試證實了它學習底層結構原理的能力。此外，RhoFold+ 超越了訓練數據中最好的單個模板，進一步凸顯了它的能力。RhoFold+ 還可以預測 RNA 二級結構和螺旋間角（IHA），使其成為輔助實驗設計的潛在有用工具。
未來方向這些發現對更廣泛的 RNA 研究領域具有重要意義，特別是在加速對 RNA 結構的識別和功能理解方面。RhoFold+ 作為一種快速準確的 RNA 3D 結構預測方法，可能會增強基于 RNA 的藥物設計、合成生物學應用以及科學家對 RNA 在細胞過程中的作用的理解。此外，為 RhoFold+ 開發的 RNA 語言模型可以獨立應用，從而協助其他下游 RNA 應用 。
RhoFold+ 與深度學習方法有幾個共同的局限性。它依賴于 MSA，而 MSA 通常不適用于人工設計或 orphan RNA，從而限制了它的準確性。此外，由于相關數據稀缺，RhoFold+ 難以預測大型復雜的 RNA 結構，尤其是具有多個螺旋或假結的 RNA 結構。由于許多 RNA 采用多種構象，該模型在準確捕捉 RNA 分子的動態特性方面也面臨挑戰。
此外，RhoFold+ 難以模擬涉及配體或蛋白質的復合物中的 RNA 相互作用，而這對于理解 RNA 在生物系統中的功能作用至關重要。
下一步，將整合探測數據、分子動力學和能量函數方法等，以提高 RhoFold+ 的準確性。此外，增強 MSA 提取過程并探索預測 RNA-蛋白質和 RNA-配體相互作用的方法將進一步增強其能力。
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