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準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)突變效應(yīng)在蛋白質(zhì)工程和設(shè)計(jì)中至關(guān)重要。

近日，清華大學(xué)龔海鵬團(tuán)隊(duì)提出了一套基于幾何學(xué)習(xí)的模型套件——GeoStab-suite，其中包含 GeoFitness、GeoDDG 和 GeoDTm 三個(gè)模型，分別用于預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)突變后的適應(yīng)度得分、ΔΔG 和 ΔTm。

GeoFitness 采用專(zhuān)門(mén)的損失函數(shù)，允許使用深度突變掃描數(shù)據(jù)庫(kù)中的大量多標(biāo)記適應(yīng)度數(shù)據(jù)對(duì)統(tǒng)一模型進(jìn)行監(jiān)督訓(xùn)練。為了進(jìn)一步改進(jìn) ΔΔG 和 ΔTm 預(yù)測(cè)的下游任務(wù)，GeoFitness 的編碼器被重新用作 GeoDDG 和 GeoDTm 中的預(yù)訓(xùn)練模塊，來(lái)克服缺乏足夠標(biāo)記數(shù)據(jù)的挑戰(zhàn)。

這種預(yù)訓(xùn)練策略與數(shù)據(jù)擴(kuò)展相結(jié)合，顯著提高了模型性能和通用性。

在基準(zhǔn)測(cè)試中，就 Spearman 相關(guān)系數(shù)而言，GeoDDG 和 GeoDTm 分別比其他最先進(jìn)的方法高出至少 30% 和 70%。

相關(guān)研究以「Improving the prediction of protein stability changes upon mutations by geometric learning and a pre-training strategy」為題，于 10 月 25 日發(fā)表在《Nature Computational Science》上。

論文鏈接：

蛋白質(zhì)適應(yīng)度是指蛋白質(zhì)發(fā)揮特定功能的能力，但在不同的實(shí)驗(yàn)情況下，通常用不同的指標(biāo)來(lái)量化，例如酶活性、肽結(jié)合親和力和蛋白質(zhì)穩(wěn)定性。蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)和工程的主要目標(biāo)之一是提高蛋白質(zhì)適應(yīng)度，從而提高生物技術(shù)和生物制藥過(guò)程中的蛋白質(zhì)性能。

在各種蛋白質(zhì)適應(yīng)度指標(biāo)中，蛋白質(zhì)穩(wěn)定性備受關(guān)注，通常用 ΔG 和 Tm 兩個(gè)指標(biāo)來(lái)評(píng)估。ΔG 表示室溫下展開(kāi)自由能變化，描述蛋白質(zhì)的熱力學(xué)穩(wěn)定性；Tm 代表蛋白質(zhì)熔化溫度，反映蛋白質(zhì)在溫度波動(dòng)下保持折疊狀態(tài)的能力。

圖示：DMS、ΔΔG 和 ΔTm 數(shù)據(jù)匯總。（來(lái)源：論文）

基于深度突變掃描 (DMS) 數(shù)據(jù)庫(kù)可以開(kāi)發(fā)和優(yōu)化蛋白質(zhì)適應(yīng)度預(yù)測(cè)方法。然而，DMS 數(shù)據(jù)的多標(biāo)簽特性阻礙了統(tǒng)一預(yù)測(cè)模型的訓(xùn)練。

與多標(biāo)記適應(yīng)度數(shù)據(jù)不同，突變后蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的變化明確地由兩個(gè)指標(biāo) ΔΔG 和 ΔTm定義，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的積累可以開(kāi)發(fā)相應(yīng)的預(yù)測(cè)算法。

近年來(lái)，ΔΔG 的預(yù)測(cè)受到了極大的關(guān)注。目前的方法主要可分為機(jī)制預(yù)測(cè)器、機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)器和深度學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)器。與 ΔΔG 預(yù)測(cè)相比，ΔTm預(yù)測(cè)的研究相對(duì)較少。

GeoStab 套件包含三個(gè)不同的軟件程序：GeoFitness、GeoDDG 和 GeoDTm，它們都將蛋白質(zhì)序列和結(jié)構(gòu)的信息匯總到基于幾何學(xué)習(xí)的編碼器中進(jìn)行預(yù)測(cè)。

幾何編碼器采用圖注意 (GAT) 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)，其中節(jié)點(diǎn)（一維，1D）代表氨基酸殘基，邊緣（2D）反映殘基間的相互作用。

GeoFitness 是一個(gè)統(tǒng)一模型，能夠預(yù)測(cè)所有單個(gè)突變的蛋白質(zhì)變體的適應(yīng)度景觀。具體來(lái)說(shuō)，研究人員設(shè)計(jì)了一個(gè)特殊的損失函數(shù)，允許使用 DMS 數(shù)據(jù)庫(kù)中的多標(biāo)記適應(yīng)度數(shù)據(jù)訓(xùn)練統(tǒng)一模型。通過(guò)這種方式得出的模型避免了實(shí)際使用前模型重新訓(xùn)練的先驗(yàn)限制，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了優(yōu)于其他最先進(jìn)方法（如 ECNet）的性能。

此外，通過(guò)重新利用 GeoFitness 的幾何編碼器，研究人員開(kāi)發(fā)了兩個(gè)額外的下游模型 GeoDDG 和 GeoDTm，分別用于預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)突變后的 ΔΔG 和 ΔTm，模型架構(gòu)經(jīng)過(guò)專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)，從而確保預(yù)測(cè)結(jié)果的反對(duì)稱(chēng)性。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息可以從蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù) (PDB) 中獲取，也可以使用 AlphaFold2 純粹基于序列進(jìn)行預(yù)測(cè)。因此，研究人員訓(xùn)練了兩個(gè)版本的 GeoDDG 和 GeoDTm，分別使用后綴「-3D」和「-Seq」來(lái)注釋依賴(lài)于實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)的版本和實(shí)際使用中只需要序列信息的版本。

值得注意的是，研究人員通過(guò)兩種策略解決了 ΔΔG 和 ΔTm預(yù)測(cè)中數(shù)據(jù)有限的挑戰(zhàn)：通過(guò)數(shù)據(jù)收集擴(kuò)展訓(xùn)練數(shù)據(jù)以及繼承在 DMS 數(shù)據(jù)庫(kù)上預(yù)訓(xùn)練的 GeoFitness 模型的幾何編碼器。考慮到蛋白質(zhì)變體的適應(yīng)度數(shù)據(jù)至少比 ΔΔG 和 ΔTm的數(shù)據(jù)多一個(gè)數(shù)量級(jí)，以及蛋白質(zhì)適應(yīng)度與生物學(xué)穩(wěn)定性的相關(guān)性，后一種策略尤其顯著提高了模型性能和通用性。

在基準(zhǔn)測(cè)試集上進(jìn)行評(píng)估時(shí)，S669 用于 ΔΔG 和 S571（該研究中的自組集）用于 ΔTm預(yù)測(cè)，就預(yù)測(cè)值和實(shí)驗(yàn)值之間的 Spearman 相關(guān)系數(shù)而言，GeoDDG 和 GeoDTm 分別比其他最先進(jìn)的方法至少高出 30% 和 70%。

研究人員已經(jīng)為 GeoStab-suite 建立了一個(gè) Web 服務(wù)器，GeoStab-suite 是一套由三個(gè)預(yù)測(cè)因子 GeoFitness、GeoDDG 和 GeoDTm 組成的套件。GeoStab-suite 將成為蛋白質(zhì)科學(xué)領(lǐng)域研究人員的有用工具。