新火種
2024-01-02 
邁向程序化蛋白質(zhì)生成
編譯 | 波菜葉
機(jī)器學(xué)習(xí)算法在計(jì)算蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)中的應(yīng)用最近取得了許多成就，例如從氨基酸序列預(yù)測(cè)3D結(jié)構(gòu)以及可以折疊成所需3D結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)序列的逆向設(shè)計(jì)。然而，從頭蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)生成——即生成具有所需特性的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)——仍然是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。
巨大的蛋白質(zhì)分子空間，以及功能性蛋白質(zhì)僅由所有可能的蛋白質(zhì)分子的一小部分組成的事實(shí)，使得有效識(shí)別序列、結(jié)構(gòu)和功能（或性質(zhì)）之間的關(guān)系變得困難。
雖然深度生成模型促進(jìn)了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的生成，但仍然存在一些挑戰(zhàn)，例如完整蛋白質(zhì)復(fù)雜性的生成、具有不同設(shè)計(jì)約束的條件采樣而不需要重新訓(xùn)練模型，以及隨著復(fù)雜性的增加缺乏合理的縮放行為 。
在最近的一項(xiàng)工作中，Gevorg Grigoryan 團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種深度生成模型（基于圖像常用的改進(jìn)擴(kuò)散模型）來克服上述挑戰(zhàn)，使得生成具有各種用戶定義的約束的物理合理且可設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)成為可能。
開發(fā)的框架——Chroma——包含三個(gè)關(guān)鍵模型設(shè)計(jì)，用于實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量的蛋白質(zhì)生成。
第一個(gè)是使用擴(kuò)散模型，該模型可以學(xué)習(xí)逆轉(zhuǎn)相關(guān)噪聲過程以匹配天然蛋白質(zhì)的距離統(tǒng)計(jì)。此外，受多體物理學(xué)的力計(jì)算方法的啟發(fā)，作者設(shè)計(jì)了一種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（NN）架構(gòu)，該架構(gòu)使用隨機(jī)遠(yuǎn)程圖連接和連接統(tǒng)計(jì)來更新分子坐標(biāo)。
值得一提的是，這種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)設(shè)計(jì)允許計(jì)算以半二次方的方式縮放殘基數(shù)量。最后，Chroma 將低溫采樣方法與改進(jìn)的采樣骨架質(zhì)量相結(jié)合，這為選擇蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)約束提供了更大的靈活性。
作者表明，Chroma 可以通過適應(yīng)許多外部約束來生成大蛋白質(zhì)分子，包括拉丁字母或阿拉伯?dāng)?shù)字的對(duì)稱性、形狀、語義和幾何形狀。更重要的是，實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證表明設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)具有結(jié)構(gòu)準(zhǔn)確性和良好的特性。總體而言，Chroma 揭示了生成蛋白質(zhì)模型在蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)中有效編程屬性和功能的能力。
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