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編輯 | 蘿卜皮

細(xì)菌運(yùn)動(dòng)性通常是致病菌的關(guān)鍵毒力因素。研究細(xì)菌運(yùn)動(dòng)性的常用方法是熒光標(biāo)記，它可以檢測(cè)群體或宿主組織中的單個(gè)細(xì)菌細(xì)胞。然而，熒光標(biāo)記的使用可能會(huì)受到蛋白質(zhì)表達(dá)穩(wěn)定性和/或細(xì)菌生理學(xué)干擾的阻礙。

日本東北大學(xué)（Tohoku University）的研究人員將機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用于顯微圖像分析，以對(duì)培養(yǎng)的動(dòng)物細(xì)胞上的人畜共患細(xì)菌問號(hào)鉤端螺旋體進(jìn)行無標(biāo)記運(yùn)動(dòng)跟蹤。該團(tuán)隊(duì)使用從人類患者或動(dòng)物身上分離出的各種鉤端螺旋體菌株，以及突變菌株。

與嚴(yán)重疾病相關(guān)的菌株和缺乏外膜蛋白（OMP）的突變菌株往往表現(xiàn)出快速的移動(dòng)性和對(duì)培養(yǎng)腎細(xì)胞的粘附性降低。該方法不需要熒光標(biāo)記或基因操作，因此可以應(yīng)用于研究許多其他細(xì)菌物種的運(yùn)動(dòng)性。

該研究以「Machine learning-based motion tracking reveals an inverse correlation between adhesivity and surface motility of the leptospirosis spirochete」為題，于 2023 年 12 月 5 日發(fā)布在《Nature Communications》。

細(xì)菌的運(yùn)動(dòng)能力使它們能夠積極探索有利于其生長(zhǎng)的環(huán)境，促進(jìn)其增殖。盡管已知細(xì)菌運(yùn)動(dòng)的形式多種多樣，但鞭毛是主要的機(jī)制。例如，大腸桿菌、腸沙門氏菌和霍亂弧菌所具有的細(xì)胞外鞭毛的旋轉(zhuǎn)通過與液體的相互作用來推動(dòng)細(xì)菌。

一些物種利用細(xì)胞外鞭毛在覆蓋有粘性物質(zhì)的表面上聚集。當(dāng)物種是疾病的病原體時(shí)，運(yùn)動(dòng)通常涉及宿主內(nèi)的入侵、遷移和疾病的發(fā)展。因此，了解運(yùn)動(dòng)作為毒力因子的作用將有助于藥物的開發(fā)和預(yù)防感染的新策略的提出。

鉤端螺旋體病是一種在全球蔓延的新興人畜共患病。就對(duì)人類健康的威脅而言，鉤端螺旋體病的螺旋體病原體鉤端螺旋體屬（Leptospira spp.）每年已造成約100萬例重癥病例和約6萬人死亡。致病性鉤端螺旋體屬已被分為 250 多個(gè)血清型，受感染動(dòng)物的臨床癥狀因宿主物種和鉤端螺旋體血清型的組合而異。

圖：觀察細(xì)菌在培養(yǎng)細(xì)胞上的運(yùn)動(dòng)。（來源：論文）

在各種條件下（例如溶液、組織和人造微結(jié)構(gòu)）直接觀察細(xì)菌已成為研究病原體動(dòng)力學(xué)和運(yùn)動(dòng)機(jī)制方面疾病機(jī)制的傳統(tǒng)方法。這些實(shí)驗(yàn)通常追蹤人群中的代表性細(xì)菌或檢測(cè)活細(xì)胞中的細(xì)菌，這需要用熒光蛋白或染料標(biāo)記物體。然而，并非所有細(xì)菌菌株都能承受基因工程并表達(dá)熒光蛋白。標(biāo)記可能會(huì)影響細(xì)菌的生理學(xué)和動(dòng)力學(xué)。

在最新的研究中，日本東北大學(xué)的研究人員開發(fā)了一種無標(biāo)記運(yùn)動(dòng)跟蹤方法，用于闡明鉤端螺旋體在宿主細(xì)胞上移動(dòng)的機(jī)制。該無標(biāo)簽細(xì)菌追蹤方法使用基于機(jī)器學(xué)習(xí)的圖像處理，通過從原始圖像中減去背景來突出顯示移動(dòng)物體。經(jīng)過處理的圖像可以對(duì)培養(yǎng)的動(dòng)物細(xì)胞上的細(xì)菌運(yùn)動(dòng)進(jìn)行無標(biāo)記分析，從而深入了解宿主細(xì)胞上鉤端螺旋體運(yùn)動(dòng)的機(jī)制以及運(yùn)動(dòng)作為毒力因子的重要性。

圖：使用機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)培養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行無標(biāo)記細(xì)菌追蹤。（來源：論文）

粘附對(duì)于細(xì)菌感染和致病性以及隨后的入侵或毒素注射至關(guān)重要。對(duì)于一些能運(yùn)動(dòng)的細(xì)菌，外部鞭毛可能具有粘附素的作用，例如腸致病性大腸桿菌（EPEC）的 H2 和 H6 以及腸出血性大腸桿菌（EHEC）的 H7。沙門氏菌屬鞭毛介導(dǎo)的粘附是血清型依賴性的，這對(duì)于腸炎血清型和都柏林血清型是必需的，但對(duì)于鼠傷寒血清型則不是必需的。

研究人員發(fā)現(xiàn)鉤端螺旋體細(xì)菌的鞭毛獨(dú)立粘附使其能夠在腎細(xì)胞上移動(dòng)。研究人員使用臨床分離株和 OMP 缺陷突變體進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，細(xì)菌粘附和爬行之間呈負(fù)相關(guān)。

圖：爬行和細(xì)胞旋轉(zhuǎn)與粘附的關(guān)聯(lián)。（來源：論文）

通過繪制無癥狀和嚴(yán)重癥狀對(duì)數(shù)據(jù)的依從性和爬行性之間的負(fù)相關(guān)性，重申了運(yùn)動(dòng)性對(duì)毒力的作用。此外，簡(jiǎn)單的數(shù)值分析表明細(xì)菌粘附對(duì)于細(xì)菌-宿主界面中的遷移性具有重要意義。致病性鉤端螺旋體與宿主物種之間存在著巨大的結(jié)合，這表明其致病機(jī)制包括細(xì)菌與宿主之間復(fù)雜的戰(zhàn)斗，其中涉及免疫反應(yīng)和基因調(diào)控。

致病性鉤端螺旋體外膜中的大量蛋白質(zhì)對(duì)宿主細(xì)胞成分具有不同的粘附親和力，其中一些蛋白質(zhì)（例如 LigA）顯示出宿主特異性特性。

圖：L. interrogansserovar Manilae 野生型和突變株在 MDCK 上的粘附和爬行能力。（來源：論文）

此外，盡管該研究重點(diǎn)關(guān)注到達(dá)器官后幾個(gè)小時(shí)發(fā)生的現(xiàn)象，但需要更長(zhǎng)時(shí)間的監(jiān)測(cè)才能具體討論特定組織的發(fā)病機(jī)制和持續(xù)感染。宿主細(xì)胞上參與鉤端螺旋體粘附和爬行的受體的鑒定。它們與發(fā)病機(jī)制的實(shí)際相關(guān)性是未來的主題。

如果不使用機(jī)器學(xué)習(xí)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)分析，該無標(biāo)簽實(shí)驗(yàn)就不會(huì)成功。背景扣除已成為監(jiān)控系統(tǒng)場(chǎng)景分析中檢測(cè)侵入物體的常用過程。該團(tuán)隊(duì)成功地將計(jì)算機(jī)視覺技術(shù)引入體外細(xì)菌感染測(cè)定中，可適用于探針標(biāo)記或基因操作困難的多種活細(xì)胞。此外，該方法可用于單分子跟蹤以研究膜蛋白擴(kuò)散或周轉(zhuǎn)，即使目標(biāo)分子被熒光標(biāo)記，由于信號(hào)強(qiáng)度低，通常很難檢測(cè)到。還開發(fā)了其他方法來消除視頻數(shù)據(jù)中的背景噪聲。

關(guān)于它們?cè)趥魅静⊙芯恐械膽?yīng)用，研究人員開發(fā)了一種方法，通過減去時(shí)間軸上的最小亮度、所有幀的中值亮度和局部空間背景，從患者活檢中細(xì)菌衍生散射的視頻數(shù)據(jù)中去除背景。該方法不需要繁瑣的樣品預(yù)處理，但可以在廣泛的細(xì)菌濃度范圍內(nèi)進(jìn)行快速診斷和抗生素敏感性測(cè)試。因此，背景扣除方法有望有助于旨在闡明生命系統(tǒng)的各種研究。