新火種
2023-12-26 
探索GenAI在生命科學(xué)領(lǐng)域的價(jià)值：從預(yù)測(cè)到創(chuàng)造
人工智能深度賦能生命科學(xué)與生物醫(yī)藥數(shù)字化、智能化轉(zhuǎn)型，在解決人類生命健康問(wèn)題方面取得了眾多令人矚目的研究成果。而近期以ChatGPT為代表的生成式人工智能（Generative Artificial Intelligence，GenAI）更進(jìn)一步擴(kuò)展了數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)藥物研發(fā)和醫(yī)療保健模式的能力邊界。高德納咨詢公司（Gartner）預(yù)測(cè)，截至2025年使用GenAI技術(shù)系統(tǒng)研發(fā)新藥比例將從現(xiàn)在的零上升到30%以上。然而在GenAI釋放生命健康產(chǎn)業(yè)潛能的期待中，還需警惕生物信息安全問(wèn)題、生物武器威脅等帶來(lái)的諸多風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)。
一、GenAI賦能生命科學(xué)研究和技術(shù)創(chuàng)新
隨著人工智能技術(shù)持續(xù)的迭代升級(jí)，GenAI掀起了以巨量數(shù)據(jù)、大模型架構(gòu)為技術(shù)特征和驅(qū)動(dòng)力的一場(chǎng)生產(chǎn)力方式的變革。ChatGPT、DALL·E、Stable Diffusion等應(yīng)用以豐富多元、可交互的方式率先落地應(yīng)用，生命科學(xué)領(lǐng)域也持續(xù)蓄能并嘗試探索。相較前一階段人工智能的預(yù)測(cè)作用，GenAI以大幅提升的學(xué)習(xí)能力和生成能力引領(lǐng)生命科學(xué)和生物醫(yī)藥領(lǐng)域邁入創(chuàng)造階段，為豐富的下游產(chǎn)業(yè)任務(wù)提供有力支撐。
(一)GenAI為生命科學(xué)基礎(chǔ)研究提供強(qiáng)大助力
人工智能預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)使自由控制細(xì)胞功能和生命活動(dòng)成為可能，并且其預(yù)測(cè)性能在精度、范圍、耗時(shí)方面不斷提升。2023年10月，美國(guó)谷歌DeepMind公司與歐洲生物信息研究所（EMBL-EBI）推出了重大升級(jí)版本的AlphaFold-latest，在預(yù)測(cè)地球上所有已知蛋白質(zhì)的能力基礎(chǔ)之上進(jìn)一步將準(zhǔn)確率提升10%，且預(yù)測(cè)精度可達(dá)原子級(jí)。相較于AlphaFold使用多序列匹配算法實(shí)現(xiàn)原子分辨率結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的性能突破，美國(guó)Meta等科研隊(duì)伍則利用語(yǔ)言模型內(nèi)部表征的方式，實(shí)現(xiàn)了高分辨率預(yù)測(cè)的數(shù)量級(jí)加速，其開發(fā)出的最大的蛋白質(zhì)語(yǔ)言模型ESM-2僅用2周時(shí)間就預(yù)測(cè)了超過(guò)6.17億個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。這兩種技術(shù)途徑都充分展示了人工智能在提升預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)性能和創(chuàng)新性方面的巨大潛力。
預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)為解碼蛋白質(zhì)的三維奧秘提供了更高效手段，而GenAI為直接創(chuàng)造蛋白質(zhì)甚至是未知或不存在的功能蛋白提供了一種端到端的便捷方式，擴(kuò)增出近乎無(wú)限的、廣闊的蛋白質(zhì)序列和結(jié)構(gòu)空間，使顛覆生命科學(xué)和生物醫(yī)藥研究范式的趨勢(shì)更加顯著。目前，GenAI在蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)、生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用主要有Transformer架構(gòu)和擴(kuò)散性模型兩大構(gòu)建思路。前者的代表是美國(guó)初創(chuàng)生物醫(yī)藥公司Profuluent在2023年1月開發(fā)的蛋白質(zhì)語(yǔ)言模型Progen。該模型基于Transformer架構(gòu)的12億參數(shù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，提供了一種可根據(jù)所需屬性生成特定蛋白質(zhì)的方法，從頭合成了自然界中不存在的人工酶，引起了生命科學(xué)領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。而后者構(gòu)建思路則是采取了圖像生成領(lǐng)域常用的擴(kuò)散性模型的技術(shù)路徑，更加擅長(zhǎng)基于文本生成圖像來(lái)描述蛋白質(zhì)序列和結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，并以此快速生成蛋白質(zhì)的骨架結(jié)構(gòu)。例如2022年10月美國(guó)斯坦福大學(xué)和微軟研究院經(jīng)受體內(nèi)蛋白質(zhì)折疊過(guò)程的啟發(fā)，引入了一個(gè)折疊擴(kuò)散（folding diffusion，F(xiàn)oldingDiff）模型，通過(guò)鏡像蛋白質(zhì)天然折疊過(guò)程實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)主鏈結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)，解決了直接生成結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣的蛋白質(zhì)的難題。
(二)GenAI引發(fā)醫(yī)藥研發(fā)的技術(shù)變革
在藥物研發(fā)方面，GenAI可以基于生物學(xué)機(jī)制、疾病臨床數(shù)據(jù)、藥學(xué)用藥數(shù)據(jù)建立藥物開發(fā)輔助模型。一方面可減少研發(fā)中的人力物力和時(shí)間投入，降低藥物研發(fā)的時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本，另一方面可輔助預(yù)測(cè)新藥的有效性和安全性，提升藥物研發(fā)的成功率。例如美國(guó)英矽智能（Insilico Medicine）在2022年開發(fā)出人工智能藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)Pharma.AI，僅在18個(gè)月內(nèi)花費(fèi)270萬(wàn)美元就研發(fā)出全球首個(gè)由人工智能發(fā)現(xiàn)的具有全新靶點(diǎn)和分子結(jié)構(gòu)的候選藥物ISM001-055，相較于新藥研發(fā)平均耗時(shí)14年花費(fèi)19.8億美元的高昂成本，GenAI極大減少了藥物研發(fā)成本和時(shí)間。
二、探索GenAI在生命科學(xué)領(lǐng)域的創(chuàng)新應(yīng)用場(chǎng)景
生命科學(xué)研究鏈條長(zhǎng)、產(chǎn)業(yè)布局復(fù)雜，GenAI整合了生物學(xué)、化學(xué)、計(jì)算科學(xué)、藥理學(xué)和疾病治療形成綜合路徑，為小分子和大分子設(shè)計(jì)、優(yōu)化和合成提供高效工具。當(dāng)前GenAI的應(yīng)用探索尚處早期研發(fā)階段，平臺(tái)層面初露頭角，真正應(yīng)用程序還處在萌芽階段，且在各技術(shù)環(huán)節(jié)的開發(fā)程度和可應(yīng)用程度不盡相同，但整體來(lái)說(shuō)GenAI的產(chǎn)業(yè)應(yīng)用潛力充足。
GenAI為藥物發(fā)現(xiàn)和抗體構(gòu)建提供強(qiáng)大的搜索和優(yōu)化工具。在研發(fā)難度最大、研發(fā)成本最高的早期分子發(fā)現(xiàn)階段，GenAI不僅能夠建立氨基酸序列到蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)間的連接，更重要的是可根據(jù)某種疾病或某個(gè)靶點(diǎn)在廣闊的蛋白空間找到能夠精準(zhǔn)靶向、有效執(zhí)行功能并完成屬性調(diào)優(yōu)的新分子，以此作為最有前途的候選藥物進(jìn)行后續(xù)研發(fā)，從而避免大量資源密集型的試錯(cuò)工作，提升成功率。例如加拿大多倫多大學(xué)和美國(guó)斯坦福大學(xué)根據(jù)AlphaFold預(yù)測(cè)的蛋白結(jié)構(gòu)，利用AI驅(qū)動(dòng)的端到端藥物發(fā)現(xiàn)引擎PandaOmics生物計(jì)算平臺(tái)和Chemistry42生成化學(xué)平臺(tái)選定了7個(gè)分子進(jìn)行合成和生物學(xué)測(cè)試，僅用30天就發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)藥品，成為首個(gè)成功將AlphaFold應(yīng)用于早期藥物命中發(fā)現(xiàn)識(shí)別過(guò)程的案例。而后美國(guó)華盛頓大學(xué)開發(fā)出基于深度學(xué)習(xí)的蛋白質(zhì)序列設(shè)計(jì)策略ProteinMPNN，僅通過(guò)蛋白的三維結(jié)構(gòu)信息即可從頭設(shè)計(jì)出具有高度穩(wěn)定性、特異性和親和力的結(jié)合蛋白，擴(kuò)展了不可成藥靶點(diǎn)，開創(chuàng)了蛋白藥物開發(fā)的全新方式。
GenAI為腦圖像計(jì)算和腦網(wǎng)絡(luò)計(jì)算開辟新途徑。GenAI通過(guò)整合神經(jīng)影像學(xué)，在提取時(shí)空腦特征和重建腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)溥B通性方面獲得諸多重要突破，為重建人腦活動(dòng)的視覺體驗(yàn)和理解大腦提供了具有潛力的方式。2023年3月，日本大阪大學(xué)前沿生物科學(xué)學(xué)院基于擴(kuò)散模型重建將人腦活動(dòng)進(jìn)行高分辨率圖像的重建（技術(shù)思路如下圖1）。4月，美國(guó)伊利諾伊理工學(xué)院提出一種結(jié)合了GenAI、非侵入性腦機(jī)接口、思維類型軟件的夢(mèng)境記錄新方法，能夠在快速眼動(dòng)睡眠期間產(chǎn)生用于思維輸入的信號(hào)，是腦網(wǎng)絡(luò)計(jì)算的理解和應(yīng)用重要的一步。
數(shù)據(jù)來(lái)源：Takagi Y， Nishimoto S. 基于人腦活動(dòng)的潛在擴(kuò)散模型進(jìn)行高分辨率圖像重建[C]//IEEE/CVF 計(jì)算機(jī)視覺和模式識(shí)別會(huì)議論文集.2023: 14453-14463.
GenAI為復(fù)雜臨床診斷和專家系統(tǒng)提供新“智慧動(dòng)能”。GenAI賦能診療全過(guò)程。首先在輔助診斷方面，GenAI可為臨床診療決策提供有價(jià)值的參考，并改善醫(yī)學(xué)圖像質(zhì)量、替代錄入電子病歷等診斷流程，完成對(duì)醫(yī)生的智力、精力的解放，實(shí)現(xiàn)醫(yī)生群體業(yè)務(wù)能力的提升。經(jīng)美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院和日本獨(dú)協(xié)大學(xué)的先后評(píng)估，生成式訓(xùn)練模型GPT-3和GPT-4在一系列具有挑戰(zhàn)性的臨床案例中的診斷，結(jié)論發(fā)現(xiàn)診斷總準(zhǔn)確性在90%以上。其次在康復(fù)治療方面，GenAI可以為失聲者合成語(yǔ)言音頻，為殘疾者合成肢體投影，為心理疾病患者合成無(wú)攻擊感的醫(yī)護(hù)陪伴等，通過(guò)用人性化的方式來(lái)?yè)嵛炕颊?，從而舒緩其情緒，加速其康復(fù)。
GenAI可在藥物再定位方面發(fā)揮積極作用。藥物再定位是指發(fā)現(xiàn)已有藥物在其他疾病領(lǐng)域的新用途。通過(guò)分析臨床數(shù)據(jù)、基因組學(xué)數(shù)據(jù)等信息，GenAI可以識(shí)別藥物在其他疾病治療中的潛在作用，從而為藥物的臨床再定位提供支持。這種方法可以節(jié)省藥物研發(fā)的時(shí)間和成本，加速藥物從實(shí)驗(yàn)室到臨床的轉(zhuǎn)化。如以色列IBM研究院和梯瓦（Teva）制藥的科研人員利用GenAI算法模擬臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了安眠藥唑吡坦還可以作為治療帕金森癡呆癥的一種新藥物。
三、GenAI在生命科學(xué)領(lǐng)域面臨的風(fēng)險(xiǎn)與問(wèn)題
隨著GenAI不斷釋放生命科學(xué)研究潛能，生物安全和數(shù)據(jù)隱私問(wèn)題也面臨著一定的風(fēng)險(xiǎn)。
一是GenAI為生物恐怖主義提供簡(jiǎn)單便捷的實(shí)現(xiàn)手段。新技術(shù)無(wú)需從來(lái)源提取毒素，就可在細(xì)菌或細(xì)胞中培養(yǎng)出生物武器，或是在此基礎(chǔ)上將毒素與抗體結(jié)合制備出更具威脅的“融合毒素”，是生物武器的威脅的“倍增器”。美國(guó)羅切斯特大學(xué)的化學(xué)工程教授安德魯?懷特（Andrew White)進(jìn)行了GPT-4模型滲透測(cè)試，在提供了化學(xué)武器相關(guān)的科學(xué)論文和化學(xué)品制造商名錄后，得到了GPT-4推薦的可作為化學(xué)武器的神經(jīng)毒劑和制造點(diǎn)。
二是生成數(shù)據(jù)的可信度與GenAI的不可解釋性之間的矛盾增加了數(shù)據(jù)安全風(fēng)險(xiǎn)。GPT等大語(yǔ)言模型存在的信息錯(cuò)誤，或利用虛假信息進(jìn)行誤導(dǎo)和誹謗的“幻覺”問(wèn)題，以及GenAI不透明的“黑箱”理論都在一定程度上影響了藥物數(shù)據(jù)的可信度和可用性，或?qū)?dǎo)致后續(xù)研發(fā)決策出現(xiàn)偏差，無(wú)法確保藥物的安全性和有效性。同時(shí)其有限的可解釋性也使得修正生成內(nèi)容的錯(cuò)誤和偏差變得困難。
三是AI藥物研發(fā)過(guò)程中存在數(shù)據(jù)隱私問(wèn)題。藥物研發(fā)涉及大量的患者數(shù)據(jù)和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，其中包含患者的個(gè)人身份信息和健康信息，涉及隱私和安全的問(wèn)題。如果GenAI模型在數(shù)據(jù)處理和存儲(chǔ)過(guò)程中存在漏洞，可能會(huì)導(dǎo)致患者數(shù)據(jù)泄露、濫用或被不當(dāng)使用，從而引發(fā)潛在的法律訴訟和聲譽(yù)損害。
數(shù)據(jù)來(lái)源：麥肯錫官網(wǎng)
四是數(shù)據(jù)來(lái)源和處理是掣制GenAI在生命科學(xué)和醫(yī)藥領(lǐng)域研究最大痛點(diǎn)。一方面，目前結(jié)構(gòu)生物學(xué)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)無(wú)法滿足生成式模型的訓(xùn)練需求；另一方面，蛋白質(zhì)序列的數(shù)據(jù)標(biāo)簽處理成本十分高昂，或?qū)ρ邪l(fā)工作帶來(lái)較大的資金壓力影響開發(fā)進(jìn)度。
結(jié)語(yǔ)
GenAI為生命科學(xué)新業(yè)態(tài)和新模式注入創(chuàng)新動(dòng)能，未來(lái)也將持續(xù)向更經(jīng)濟(jì)、更高效、更快速的階段發(fā)展，包括運(yùn)行計(jì)算成本的下降，以及越來(lái)越多大模型的開源等。生命科學(xué)和生物醫(yī)藥領(lǐng)域前景令人期待，但要真正發(fā)揮從研發(fā)到落地的驅(qū)動(dòng)作用，還需要政府和產(chǎn)業(yè)聯(lián)動(dòng)搭建產(chǎn)業(yè)生態(tài)，堅(jiān)持監(jiān)管規(guī)范和促進(jìn)發(fā)展兩手并重，加強(qiáng)與行業(yè)特異性場(chǎng)景深度融合，才能推進(jìn)AI+生命科學(xué)產(chǎn)業(yè)的安全穩(wěn)健發(fā)展。
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作者簡(jiǎn)介
戴吉 國(guó)務(wù)院發(fā)展研究中心國(guó)際技術(shù)經(jīng)濟(jì)研究所研究三室
研究方向：生物領(lǐng)域形勢(shì)跟蹤及關(guān)鍵核心技術(shù)、前沿技術(shù)研究
編輯丨鄭實(shí)
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