新火種
2023-11-15 
miRNA技術成癌癥早篩“新寵兒”覓瑞有望獲國內胃癌早篩第一證
近日，北京協和醫院臨床研究團隊發現血清來源的小胞外囊泡 （sEV） microRNA （miRNA）在良性和卵巢癌惡性鑒別方面具有良好性能，助力卵巢癌早診。2022年一篇刊登在《Nature Communications》文章顯示，miRNA甲基化水平可作為早期胰腺癌診斷的重要生物標記物，其敏感性和特異性甚至優于眾所周知的胃腸道腫瘤標志物CEA與CA19-9。
此前，Mirxes覓瑞血液miRNA胃癌早篩診斷試劑盒GASTROClear 獲得美國FDA“突破性醫療器械認定”，這也是FDA首次向胃癌診斷IVD產品頒發這一認定。對此，新加坡國立大學高級副校長、國立大學醫學組織首席執行官、新加坡胃癌協會首席研究員楊啟源教授表示，這標志著胃癌防治領域取得的重大進步，有望改變胃癌的臨床診療實踐，在癥狀出現之前就能通過篩查發現早期胃癌。早發現后及時采取干預，有助于顯著改善患者的生存率，乃至實現胃癌治愈。據了解，覓瑞預計于2023年第四季度在中國提交GASTROClearTM的注冊申請。
實際上，miRNA正在成為癌癥早篩“寵兒”，作為一種創新性的腫瘤標志物，它在腫瘤的診斷、治療及預后監測等方面發揮重要作用，尤其對于不具有典型臨床癥狀、檢查無特異性和檢測難度高的早期惡性腫瘤。現在市面常見的癌癥早篩主流技術是ctDNA、蛋白、miRNA這三種，如果從學術角度來講，相比ctDNA，miRNA是能夠識別更早期癌癥、準確性相似但花費更低的項目；而相比蛋白，miRNA的準確性明顯高出很多。
腫瘤早篩新“寵兒”
惡性腫瘤已經成為嚴重威脅中國人群健康的主要公共衛生問題之一，防控形勢嚴峻。中國是癌癥大國，根據國家癌癥中心數據，我國惡性腫瘤死亡占居民全部死因的23.91%，2015年惡性腫瘤發病人數約392.9萬人，死亡人數約233.8 萬人，相當于平均每分鐘約有7.5個人被確診為癌癥。
另據Frost&Sullivan數據顯示，2019年中國癌癥治療的總費用高達2407億美元，預計將在5年間保持9.8%的年復合增速，到2023年時將達到3517億美元，預計到2030年，治療總費用將達到5920億美元。
根據美國癌癥協會(ACS)2020年發布的《2020年癌癥統計》，2009-2015年間局部轉移癌癥患者五年生存率遠遠高于遠端轉移癌患者(89% vs 21%)。根據世界衛生組織數據，1/3的癌癥可以通過早期發現得到治療。因此，腫瘤早發現和早診斷對于提升患者的生存率至關重要，同時也能減少國家和個人的醫療支出負擔：結直腸癌癌前病變的治療費用約2萬元，而晚期(IV期)的治療費用超過25萬元；晚期肺癌患者治療費用是早期治療費用的2倍以上。
Frost&Sullivan也提到，已經擴散的癌癥治療花費一般是局部階段腫瘤治療的2-3倍，因此較早診斷癌癥并且較早治療能夠顯著降低癌癥的治療成本。而較早發現、較早治療的癌癥患者的生存率明顯高于晚期癌癥患者。研究發現，早期發現肺癌，其5年生存率可接近60%，而晚期，這一指標僅有5%~6%；同時在<1cm的“早早期”階段發現肺癌，患者的5年生存率可達到92%。<>
同澤合信醫學總監亓貞向21世紀經濟報道記者介紹稱，目前腫瘤早篩技術有多種方法，包括腫瘤標志物檢查、影像學檢查、組織活檢、液體活檢技術等。其中，液體活檢為分子診斷，因其無創、便利性并已成為癌癥早期篩查方法的未來趨勢。
液體活檢是對血液及尿液等液體樣本進行檢測，測定循環腫瘤細胞、ctDNA及miRNA等生物標志物的表達量水平。一旦這些生物標志物出現異常表達，表明癌癥可能存在并正在進展。除DNA外，外周血含有多種RNA，其中miRNA在細胞生長、發育及疾病發展過程中發揮重要作用。
在當前癌癥早篩領域，miRNA是新一代的腫瘤標志物，比傳統方式更具優勢。研究表明，miRNA與癌癥的發生、診斷、治療和預后密切相關。 miRNA的學術研究報告數量也逐漸遞增，PuMed中目前已累計超過16萬篇關于miRNA的學術報告。其中，2021年有超過2萬篇，2022年超過1.8萬篇。
miRNA在癌癥的篩查與診斷領域的研究中也不斷有新的突破。如近期北京協和醫院臨床研究團隊發現血清來源的小胞外囊泡 （sEV） microRNA （miRNA）在良性和卵巢癌惡性鑒別方面具有良好性能，助力卵巢癌早診。2022年一篇刊登在《Nature Communications》文章顯示，miRNA甲基化水平可作為早期胰腺癌診斷的重要生物標記物。
miRNA在疾病診斷場景的應用也得到了醫保與藥監部門認可。目前，miRNA用于甲狀腺結節良惡性判斷的診斷產品 ThyGenX和ThyraMIR已納入美國醫保，美國miR Sentinel公司所推出的尿液miRNA前列腺癌檢測試劑盒在2020年已經獲得了美國FDA“突破性創新技術”認定。國家藥監局也已經批準了三款miRNA癌癥診斷試劑盒。
亓貞進一步介紹了miRNA如此備受青睞的原因。與之相比，血液中其他的游離DNA或RNA核酸分子容易被核酸酶降解，而miRNA在血液中常常以核酸-蛋白復合物形式存在或被包裹形成外泌體，比ctDNA更穩定。基于這種穩定性，含有miRNA血液樣本，可耐受反復凍融和極端pH環境。在早期癌癥患者血液中，通常ctDNA的含量較少，而miRNA豐度更高，同時更高的穩定性也讓miRNA更容易在血液中富集后被檢出。
覓瑞招股說明書提到，目前兩種常用的基于液體活檢的癌癥篩查方法包括基于miRNA的qPCR和基于ctDNA 的NGS，它們在癌癥診斷和疾病檢測方面具有廣泛的應用。這兩種方法在靈敏度和特異性、檢測方法和其他指標(如成本效益、檢測期和監管壁壘)方面有所不同。
PCR是目前應用最廣泛的分子診斷方法，特別是在傳染病、細菌性疾病和遺傳病的診斷領域。與基于NGS的檢測相比，基于miRNA的qPCR檢測更具成本效益，每次檢測的成本通常在100美元或以下，周轉時間更短，且更方便易用。相較而言，盡管 NGS能夠檢測樣本中未知或高度可變的DNA序列，但其高度依賴DNA文庫的制備，而這是一個需要在先進實驗室中操作且成本高昂的復雜過程。
胃癌第一證
覓瑞則是在胃癌早篩領域率先取得了重要突破。就在2023年8月份，覓瑞宣布血液miRNA胃癌早篩診斷試劑盒GASTROClear 獲得美國FDA“突破性醫療器械認定”，這也是FDA首次向胃癌診斷IVD產品頒發這一認定。
據了解，覓瑞是一家起源于新加坡的核糖核酸（RNA）技術公司，主要在全球范圍內從事疾病早期檢測的診斷業務，其聯合創始人朱興奮是新加坡國立大學楊潞齡醫學院生物化學系教授，在生物化學與分子生物學領域深耕多年。
資料顯示，2002年，朱興奮教授組建了東南亞第一個qPCR核酸檢測實驗室，2003年在開發登革熱病毒RNA檢測技術過程中，發明了莖環結構的引物設計，可極大提高血液中RNA的檢測靈敏度。
2008年后，朱興奮和他實驗室的兩位博士生周礪寒、鄒瑞陽共同研發了mSMRT-qPCR技術平臺，能夠精準捕捉到不同樣本之間miRNA的細微差異。此后，經過一系列項目的成功驗證后，師生三人在2014年共同創辦了覓瑞，專注于癌癥、心腦血管疾病等常見慢性病與感染性疾病早篩產品的研發與轉化。
在2015年，覓瑞胃癌早篩試劑盒就獲得了專利。2016至2019年間，覓瑞在新加坡開展了一項多中心前瞻性臨床研究，入組了5282例無癥狀胃癌風險受試者，采集血樣后測定12種miRNA組合的表達水平，借助機器學習開發的算法，進而評估受試者的胃癌風險。通過檢測miRNA組合得到的結果與胃鏡金標準對照后，整體檢測靈敏度達到了87%。這證明了miRNA標志物對早期胃癌的檢測靈敏度達到蛋白標志物的3-4倍。
2019年，由覓瑞自主研發的全球第一款血清胃癌分子診斷試劑盒GASTROClearTM在新加坡獲批上市，適用于40歲以上的平均胃癌風險人群的篩查，完成從實驗室到產品的轉化。同年，覓瑞與美國癌篩巨頭GRAIL等公司一同入選由Nature Biotechnology雜志評選出的“全球液體活檢創新企業榜單”，是唯一來自亞洲的上榜企業，同時也是榜單中唯一的miRNA技術平臺企業。同年，GASTROClearTM獲得了歐盟CE認證；到了2023年5月，GASTROClearTM獲得了FDA的突破性醫療器械認證。
另據了解，覓瑞的研發實驗室是世界上完成miRNA檢測數量最多的實驗室，由此形成了全球最大的miRNA數據庫，與哈佛大學醫學院、東京大學、新加坡國立大學、強生、禮來等全球領先的研發機構與藥企形成了科研伙伴關系，在miRNA標志物研發與應用領域共同開展研究合作。
目前胃癌分子診斷試劑盒GASTROClearTM這款產品也正在中國開展注冊報證，在不久的將來獲批，這將助力于中國胃癌篩查率的提高，同時覆蓋更廣泛的人群。目前，中國高危人群胃癌篩查滲透率由2018年的19.7%提高至2022年的25.6%，預計將于2032年大幅提高至64.3%，超越日本。
這款胃癌篩查產品同時也覆蓋了胃癌高發的東南亞大眾市場。弗若斯特沙利文資料顯示，選定地區（即中國、日本、東南亞及美國）胃癌篩查市場規模由2018年的116億美元增長至2022年的146億美元。預計將于2027年增長至207億美元，并于2032年進一步增長至243億美元。該市場2022年有143.8百萬人被推薦接受胃癌早期篩查，預計2023年該數字將進一步增至171.6百萬人。
不過，值得注意的是，目前與其他很多早篩類產品一樣，上述胃癌早篩產品價格也比較高。對此，覓瑞稱將不斷優化成本結構，降低產品定價，這其中也有自身獨特的優勢，如從預混液的配置，到引物的設計，整個試劑盒當中最核心的部分都是覓瑞自主研發出來，擁有獨立的知識產權。另一方面則是選擇技術更加成熟、可及性更好的PCR系統，真正實現從研發、生產到檢驗的一體化，做好院內和院外市場的雙重布局，最終覆蓋更廣泛的人群。
（文章來源：21世紀經濟報道）
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