新火種
2023-10-30 
紀(jì)念DNA雙螺旋發(fā)現(xiàn)70周年，我們問(wèn)了諾獎(jiǎng)得主們兩個(gè)問(wèn)題
從左至右依次為理查德·羅伯茨、彼得·拉特克利夫、約阿希姆·弗蘭克和理查德·亨德森。圖片來(lái)源：諾貝爾獎(jiǎng)官網(wǎng)
1953年3月底的一個(gè)周末，英國(guó)劍橋大學(xué)卡文迪許實(shí)驗(yàn)室。詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克把一篇僅900個(gè)單詞的文稿交給臨時(shí)打字員，也就是沃森的姐姐，并告訴她：她正在參與的，將是生物學(xué)領(lǐng)域中自達(dá)爾文進(jìn)化論以來(lái)最為轟動(dòng)的事件。
當(dāng)年4月25日，《自然》雜志刊出了這篇文章。該文開(kāi)頭寫道：我們擬提出一種脫氧核糖核酸（DNA）鹽的結(jié)構(gòu)，這種嶄新的結(jié)構(gòu)具有相當(dāng)大的生物學(xué)意義。
這便是DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的正式發(fā)布。該文由沃森和克里克聯(lián)手發(fā)表，題為《核酸的分子結(jié)構(gòu)：脫氧核糖核酸的結(jié)構(gòu)》。在文末，克里克本來(lái)想大篇幅論述該文的生物學(xué)意義，但沃森對(duì)雙螺旋結(jié)構(gòu)信心不足，擔(dān)心被打臉。再三衡量后，克里克還是克制了沖動(dòng)，表述為“我們注意到，我們假設(shè)的特定配對(duì)直接暗示了遺傳物質(zhì)可能存在的復(fù)制機(jī)制” 。
兩個(gè)年輕人，一個(gè)25歲，一個(gè)不到37歲，由此拉開(kāi)了現(xiàn)代分子生物學(xué)的大幕，這才有了此后的基因測(cè)序技術(shù)、基因重組技術(shù)以及基因編輯技術(shù)。到今年4月，DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)70周年之際，該文已有超過(guò)8500次引用。
此前的相關(guān)歷史文獻(xiàn)已是汗牛充棟，那么如何紀(jì)念70周年呢？我們提出了切合當(dāng)下的兩個(gè)關(guān)鍵詞：年輕人和人工智能。
我們想知道，今天的年輕人如何像70年前25歲的沃森那樣一鳴驚人？我們想知道，人工智能尤其是ChatGPT洶涌來(lái)襲后，人類的創(chuàng)新能力該如何挖掘，我們的教育受到了怎樣的挑戰(zhàn)？
為此，我們給超過(guò)80位諾獎(jiǎng)得主寫信求解，迄今收到了4位諾獎(jiǎng)獲得者的有效答案。他們分別是：1993年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者理查德·羅伯茨，他在20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)了真核生物基因中的內(nèi)含子和外顯子；2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者彼得·拉特克利夫，他研究了細(xì)胞感知、適應(yīng)氧氣的變化機(jī)制；2017年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者約阿希姆·弗蘭克和理查德·亨德森，二人均因冷凍顯微技術(shù)領(lǐng)域的貢獻(xiàn)而獲獎(jiǎng)。
關(guān)鍵詞1：年輕人
雖然自己年少成名，但沃森后來(lái)還是低估了年輕人的創(chuàng)造力。
1972年，44歲的沃森正在嘗試對(duì)一種名為SV40的病毒進(jìn)行DNA測(cè)序。作為美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室主任，他需要招聘新生力量。29歲的羅伯茨進(jìn)入了他的視野。
這時(shí)候的化學(xué)博士羅伯茨已經(jīng)通過(guò)哈佛大學(xué)的博士后訓(xùn)練，成功轉(zhuǎn)型為分子生物學(xué)家。他在RNA測(cè)序工作中用到了化學(xué)家弗雷德里克·桑格開(kāi)創(chuàng)的測(cè)序技術(shù)，并發(fā)表了兩篇《自然》論文。他本來(lái)打算完成博士后工作后回到英國(guó)。
面試僅用了10分鐘，并且這10分鐘里絕大部分時(shí)間都是沃森在說(shuō)。大名鼎鼎的沃森，加上高薪、實(shí)驗(yàn)室支持以及所有必要的創(chuàng)建資金，讓羅伯茨無(wú)法拒絕這一職位。沃森希望他繼續(xù)用桑格的測(cè)序技術(shù)對(duì)SV40進(jìn)行DNA測(cè)序，即在DNA復(fù)制成RNA后，對(duì)RNA進(jìn)行測(cè)序。
這是一個(gè)擁有獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室的研究科學(xué)家職位，羅伯茨有了大展身手的空間。然而，進(jìn)入冷泉港實(shí)驗(yàn)室后，他才發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有兩個(gè)小組正在進(jìn)行完全相同的工作。他認(rèn)為使用相同的方法開(kāi)展第三次嘗試是愚蠢的，而這個(gè)時(shí)候已經(jīng)有限制性核酸內(nèi)切酶（下稱限制酶）被發(fā)現(xiàn)，這樣就可以獲得更小片段的DNA。
羅伯茨對(duì)此很興奮。他告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，如果有更多限制酶被發(fā)現(xiàn)的話，DNA測(cè)序似乎觸手可及，“我開(kāi)始分離限制酶，希望利用它們開(kāi)發(fā)直接的DNA測(cè)序方法”。
然而當(dāng)時(shí)，沃森不喜歡羅伯茨的自作主張。羅伯茨回憶，“我們就我所做的事情爭(zhēng)論了很多次”。最后，羅伯茨并沒(méi)有取得成功，但他發(fā)現(xiàn)了許多不同的能將DNA鏈切開(kāi)的限制酶，后者實(shí)際上幫助他開(kāi)啟了生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)。
羅伯茨有敏銳的商業(yè)頭腦。他在1974年曾試圖說(shuō)服沃森，讓冷泉港實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)立一家生產(chǎn)和銷售限制酶的公司。但沃森婉拒了這個(gè)提議，認(rèn)為這沒(méi)有什么賺頭。
羅伯茨實(shí)驗(yàn)室得到了大量限制酶。在20世紀(jì)70年代和80年代初，近100種已知的限制酶中，約有75種是由他的實(shí)驗(yàn)室分離出來(lái)的。
不過(guò)他并非為了專利而來(lái)。相反，在1972年到1985年間，他們沒(méi)有刻意去為這些酶申請(qǐng)專利。他們還創(chuàng)建了一個(gè)名為REBASE的數(shù)據(jù)庫(kù)，收錄了所有已知的限制酶信息。直到今天羅伯茨還在運(yùn)行它，并每天更新。
1992年，羅伯茨加入了從事限制酶業(yè)務(wù)的紐英倫生物技術(shù)有限公司，并擔(dān)任首席科學(xué)官。
回顧與沃森共事的經(jīng)歷，羅伯茨對(duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》感慨說(shuō)：“我總是尋找那些對(duì)科學(xué)充滿熱情，尤其是那些想要獨(dú)立、不僅僅是按照被告知的那樣去做的人。他們往往是最有創(chuàng)造力的科學(xué)家，在有足夠資金支持他們的夢(mèng)想時(shí)，他們通常會(huì)做得很好?！?/p>
關(guān)鍵詞2：人工智能
令人驚訝的是，4位諾獎(jiǎng)得主對(duì)人工智能的態(tài)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)比不上國(guó)內(nèi)輿論的追捧，其評(píng)價(jià)甚至偏負(fù)面。
最先受到人工智能沖擊的正是弗蘭克和亨德森研究的結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域。攪局者是DeepMind開(kāi)發(fā)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)程序AlphaFold，后者在2021年7月22日發(fā)布的第一個(gè)版本，一舉預(yù)測(cè)了超過(guò)35萬(wàn)個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，這個(gè)數(shù)據(jù)在一年后達(dá)到了2億個(gè)。而過(guò)去60年里，科學(xué)家通過(guò)X射線晶體學(xué)、低溫電子顯微鏡和核磁共振等技術(shù)，才確定了17萬(wàn)個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。
結(jié)構(gòu)生物學(xué)家要失業(yè)了嗎？弗蘭克給出了堅(jiān)決的否定回答：這種荒謬的想法是對(duì)科學(xué)作為一種真實(shí)世界探究方式的根本誤解，科學(xué)是通過(guò)假設(shè)構(gòu)建和實(shí)驗(yàn)的循環(huán)過(guò)程來(lái)獲取知識(shí)，而不是通過(guò)基于現(xiàn)有（有限）知識(shí)的模擬。
亨德森也批評(píng)了對(duì)AlphaFold的過(guò)度宣傳，但同時(shí)欣賞它便捷提供數(shù)據(jù)的方式。他還與合作者在2022年的《科學(xué)》雜志上闡明了看法：AlphaFold和華盛頓大學(xué)開(kāi)發(fā)的RoseTTAfold在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方面的準(zhǔn)確性遠(yuǎn)高于之前的方法，但這不意味著蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題已經(jīng)得到解決。這些預(yù)測(cè)程序的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)可能足夠準(zhǔn)確，有助于實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)的確定，但它們不能獨(dú)立提供分子和化學(xué)相互作用的詳細(xì)理解，更無(wú)法給出特定序列中的動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)變化。
他們的結(jié)論是，這些預(yù)測(cè)程序并不是最終答案，盡管蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)取得了重大進(jìn)展，但實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)測(cè)定仍然是必不可少的。
而對(duì)于當(dāng)下火爆的ChatGPT，亨德森站在了更宏大的歷史視角。他說(shuō)，人們將會(huì)像利用印刷書籍一樣利用人工智能，這有助于知識(shí)普及化，而之前知識(shí)往往被限制在擁有壟斷權(quán)的宗教人士手中。印刷之后的技術(shù)革命，如錄音、錄像、維基百科、智能手機(jī)、語(yǔ)音識(shí)別和自動(dòng)語(yǔ)言翻譯等，都加速了知識(shí)的進(jìn)步，“所以目前ChatGPT只是其中的另一個(gè)小步驟”。
弗蘭克則對(duì)ChatGPT持負(fù)面評(píng)價(jià)：“我從來(lái)不理解人們?yōu)槭裁磿?huì)熱衷于完善一種工具，這種工具無(wú)疑會(huì)被政府用于社會(huì)控制、抄襲、身份盜竊以及虛假陳述。（盡管）我的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)有限，ChatGPT并沒(méi)有給我留下深刻印象，因?yàn)槠渲写嬖谥罅康氖聦?shí)錯(cuò)誤，但顯然，下一代的工具將會(huì)得到改進(jìn)。”
羅伯茨的看法與之接近。他說(shuō)：“我把ChatGPT稱作CheatGPT（欺騙GPT），因?yàn)槲液苋菀卓闯鰧W(xué)生可能會(huì)濫用它。雖然該程序仍在發(fā)展中，但我認(rèn)為它存在著很大的不當(dāng)使用空間。我真的認(rèn)為程序員需要找到一種方式來(lái)識(shí)別它何時(shí)被使用?！?/p>
盡管ChatGPT未得到這幾位諾獎(jiǎng)得主的青睞，我們?nèi)匀灰獑?wèn)：ChatGPT會(huì)顛覆我們的教育體系嗎？知識(shí)獲取還是教育的首要目標(biāo)嗎？
拉特克利夫在關(guān)注這個(gè)問(wèn)題。除了牛津大學(xué)外，他自2016年起還在倫敦以弗朗西斯·克里克命名的研究所工作。他說(shuō)，知識(shí)是以出乎意料的方式相互建構(gòu)的，“因此我預(yù)計(jì)人類思維仍將在連接不同知識(shí)領(lǐng)域、解決問(wèn)題或者定義問(wèn)題方面扮演重要角色”。
不過(guò)，拉特克利夫指出，隨著知識(shí)體量的劇增，教育（以及孩子們）的壓力也將增加。他對(duì)許多國(guó)家疏于更新教育系統(tǒng)和忽視教育行業(yè)的投資感到驚訝，“我認(rèn)為必須修改我們的教學(xué)內(nèi)容，以激發(fā)發(fā)現(xiàn)的熱情，即進(jìn)一步獲取知識(shí)”。
具體而言，他希望通過(guò)科學(xué)史教授科學(xué)，這樣可以在科學(xué)教育中更加強(qiáng)調(diào)如何發(fā)現(xiàn)新知識(shí)，而不僅僅是集中于灌輸知識(shí)。
（原標(biāo)題《紀(jì)念DNA雙螺旋發(fā)現(xiàn)70周年 我們向諾獎(jiǎng)得主們提問(wèn)》）
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