新火種
2023-09-18 
制藥界的61億美元瓶頸：AI來解？
當(dāng)下，誕生于深度學(xué)習(xí)領(lǐng)域的各種全新軟件技術(shù)和數(shù)據(jù)處理方法，在經(jīng)歷學(xué)界多年積累優(yōu)化后獲得性能飛躍。AI方法在不同領(lǐng)域?qū)映霾桓F的新應(yīng)用頭角嶄露，吸引了來自各行各業(yè)頂尖團(tuán)隊的深切
人們正不懈挖掘AI方法解決技術(shù)前沿難題的潛力。而在醫(yī)學(xué)界，先行者又越過了重要一關(guān)。
英矽智能宣布，他們成功將旗下第一個由AI研發(fā)的小分子藥物ISM3091授權(quán)給全球知名生物制藥公司Exelixis，獲得8000萬美元的預(yù)付款，此外還將獲得基于后續(xù)進(jìn)度的里程碑和銷售分成。
ISM3091這款藥物由英矽智能生成式人工智能平臺設(shè)計，是全球潛在同類最佳（Best in class）USP1抑制劑。其不僅在今年4月獲得了FDA的臨床試驗批準(zhǔn)，還成為了亞太地區(qū)首個成功對外授權(quán)的AI研發(fā)藥物，也成為今年國內(nèi)首付款最高的小分子藥物。
值得一提的是，Exelixis對于英矽智能并不是一個普通的合作伙伴，他們曾成功研發(fā)出廣泛應(yīng)用于多種癌癥的“萬金油”卡博替尼，幾年內(nèi)就將其從一款孤兒藥發(fā)展成了治療腎臟、肝癌和甲狀腺癌的主流癌癥治療產(chǎn)品。
AI輔助新藥研發(fā)的研發(fā)模式和圍繞研發(fā)成果的交易，似已掀起一股風(fēng)潮，從美國向全球擴(kuò)散。AI在藥物研發(fā)過程中究竟起到何種促進(jìn)，AI輔助研發(fā)的藥物有多大機(jī)會成功上市，這些都成為新的
AI如何提升藥物研發(fā)效率？
在2022年3月的《今日藥物發(fā)現(xiàn)》上，一項研究概述了輝瑞使用人工智能取得的成功。
該研究發(fā)現(xiàn)，這家制藥公司使用人工智能和其他行業(yè)領(lǐng)先的技術(shù)和策略，實(shí)現(xiàn)了21%的端到端臨床成功率——遠(yuǎn)高于同行11%的平均成功率。
今年剛發(fā)布的最新研究顯示，大型制藥公司從零開始將一種藥物上市的平均成本已超過61億美元。而此前市場估計的這一數(shù)字普遍在26-28億美元。
面對不斷上升的研發(fā)成本，醫(yī)藥界不得不將目光聚焦到AI領(lǐng)域。算法、數(shù)據(jù)、算力是AI輔助藥物研發(fā)的三個核心。
在算法上，融入AI工程方法的藥物研發(fā)，按照技術(shù)演進(jìn)可區(qū)分三種模式。
第一種模式，利用計算機(jī)直接輔助藥物設(shè)計，這個階段基本上還是使用基于一些規(guī)則或統(tǒng)計方法，篩選已知的化合物庫，“智能”相對不足。
第二種模式，是用機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）來預(yù)測分子結(jié)構(gòu)和分子的某種生物活性之間的關(guān)系，更多基于數(shù)據(jù)驅(qū)動。這一模式下，藥物開發(fā)過程具備了一定的“人機(jī)互動”。
當(dāng)前流行的第三種，基于第二種模式的理論基礎(chǔ)，加入處于爆發(fā)性提升中的生成式AI技術(shù)，同時實(shí)現(xiàn)藥物研發(fā)的效率提升和新藥設(shè)計思路的拓展。
而當(dāng)前，人工智能算法在藥物發(fā)現(xiàn)中的主要應(yīng)用是：藥物靶點(diǎn)的識別和驗證、化合物的虛擬篩查、全新藥物設(shè)計、藥物再定位以及治療反應(yīng)生物標(biāo)志物的識別。
英矽智能向見智研究介紹，目前業(yè)界已經(jīng)運(yùn)用生成式AI在靶點(diǎn)新穎性、可信度和商業(yè)可行性之間探索一個精妙平衡。
通過生成式AI技術(shù)成功找到了具備優(yōu)秀成藥潛力的新分子結(jié)構(gòu)。新技術(shù)的加持為藥物設(shè)計帶來了空前的靈活性，遠(yuǎn)超依賴傳統(tǒng)使用AI方法的先前項目；不僅如此，設(shè)計成果通過傳統(tǒng)藥物化學(xué)評價的機(jī)會也有大幅提升。更進(jìn)一步地，使用不同AI方法進(jìn)行了多維度的優(yōu)化，顯著降低藥物在目標(biāo)靶點(diǎn)之外的生化影響。
如果基于傳統(tǒng)藥物庫進(jìn)行篩選組合，這一目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)會變得極其困難，近乎“不可能任務(wù)”。但現(xiàn)在，生成式AI就像點(diǎn)金石，幫助科研人員構(gòu)造出近乎完美的“鉆石”級分子，無需再從零開始碰運(yùn)氣。這一全新研發(fā)過程，本身也在實(shí)現(xiàn)飛輪般的正向循環(huán)，每一次取得的成功，都將反過來助力系統(tǒng)效率的提升。
結(jié)果就是，在生成式AI模型助力下的新藥研發(fā)，其選定的分子質(zhì)量獲得總體提高，研發(fā)成本也大幅降低。
一部分跟上技術(shù)潮流的創(chuàng)新藥企已經(jīng)紛紛看到，AI能在研發(fā)初期階段提供巨大的幫助，讓整個藥物開發(fā)過程更加高效和經(jīng)濟(jì)。即使是穩(wěn)健的老牌制藥巨頭也無法拒絕這一新技術(shù)趨勢的吸引力，因為傳統(tǒng)藥物研發(fā)也逐漸顯現(xiàn)可選開發(fā)品種受限的困境。
為了獲得寶貴的管線覆蓋優(yōu)勢，即使與外部AI藥研公司合作也能構(gòu)成雙贏局面——藥企得到更多的藥物品種，AI藥研公司則取得費(fèi)用或里程碑付費(fèi)合同。
另一方面，當(dāng)老牌藥企選擇了此類合作，雖然后續(xù)開發(fā)是基于AI選定的目標(biāo)展開，但研發(fā)流程仍是通過細(xì)胞和動物模型檢驗、進(jìn)行大規(guī)模毒理實(shí)驗，最后進(jìn)入人體臨床試驗。因此，相比傳統(tǒng)研發(fā)方法，與提供AI模型服務(wù)的藥研公司合作，只存在短期內(nèi)即可驗證的效率優(yōu)劣，而不會對新藥的研發(fā)生產(chǎn)周期引入其它風(fēng)險。
不過，類似合作不一定涉及數(shù)據(jù)共享。使用AI模型的藥企，大多會避免將數(shù)據(jù)開放給外部合作方；外部的AI技術(shù)服務(wù)商更不可能讓客戶接觸寶貴數(shù)據(jù)。雙方會小心地維系以維系數(shù)據(jù)在合作關(guān)系中的“系統(tǒng)內(nèi)外“區(qū)隔。
因為數(shù)據(jù)問題的存在，按照新藥研發(fā)企業(yè)和AI模型服務(wù)之間的不同關(guān)系，可以劃分出三種不同的商業(yè)模式：AI SaaS（軟件即服務(wù)）、AI CRO（合同研究組織）和AI biotech（生物技術(shù)公司）。
其中，AI SaaS提供AI藥研平臺和SaaS化軟件的私有部署和使用服務(wù)給用戶，實(shí)現(xiàn)客戶數(shù)據(jù)利用；AI CRO直接對客戶提供基于自有數(shù)據(jù)構(gòu)建的AI模型所輸出的藥物發(fā)現(xiàn)結(jié)果；而AI biotech利用自有數(shù)據(jù)并自研AI技術(shù)，通過二者自主研發(fā)新藥。
三種模式各有利弊，創(chuàng)新藥企在三者里選擇，只為讓AI技術(shù)匹配自身稟賦實(shí)現(xiàn)最高效用。
推動藥物上市是下一個行業(yè)標(biāo)志事件
AI在藥物研發(fā)的潛力不斷展現(xiàn)，其中不少案例在臨床試驗中已逐漸接近后期。這不僅提高了業(yè)界對于AI藥物商業(yè)化的信心，也推動交易價格不斷攀升。
在此次英矽智能創(chuàng)亞太地區(qū)記錄的8000萬美金首付款對外授權(quán)之外，業(yè)界還有多項大額首付款的開發(fā)權(quán)益交易。
制藥巨頭阿斯利康也在AI領(lǐng)域展開新動作。其子公司Alexion本月與Verge Genomics，一家專注于利用AI研發(fā)神經(jīng)科學(xué)藥物的生物技術(shù)企業(yè)，達(dá)成了一項長達(dá)四年的合作協(xié)議。
根據(jù)協(xié)議，Verge Genomics將得到高達(dá)4200萬美元的預(yù)付款和公司股權(quán)，以及有可能額外獲得的高達(dá)8.4億美元里程碑付款。更進(jìn)一步，該公司還將從合作開發(fā)的任何產(chǎn)品全球銷售中獲得版稅。
更早前的22年12月，武田制藥以40億美元的首付款和高達(dá)20億美元的潛在銷售里程金，收購Nimbus Therapeutics使用AI開發(fā)的TYK2抑制劑NDI-034858。這筆交易震驚了業(yè)界。
NDI-034858在最近的銀屑病IIb期試驗中表現(xiàn)出色，武田表示正在考慮拓展適用于多種自身免疫性疾病。
這筆天量首付款已成為足以代表大型藥企立場的標(biāo)志性決策。這不僅是Nimbus Therapeutics在AI藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的一次重要勝利，也進(jìn)一步佐證了AI在加速藥物研發(fā)和提高成功率方面?zhèn)涫苄袠I(yè)的期待。
制藥巨頭們這一系列動作被市場解讀為新型AI技術(shù)在藥物研發(fā)領(lǐng)域影響力激增的訊號。而技術(shù)承諾距離兌現(xiàn)仍差關(guān)鍵一步，全市場無不期待第一款A(yù)I藥物通過臨床成功上市，實(shí)現(xiàn)商業(yè)化目標(biāo)。在那一刻之前，一切的許諾和溢價僅僅只能落在紙面上。
新時代開啟，而數(shù)據(jù)為王
AI領(lǐng)域的一系列大額授權(quán)交易，毫不意外地帶來了相關(guān)公司的融資潮。
近期獲得英偉達(dá)5000萬美元投資的Recursion早已是行業(yè)矚目的新銳。公司自創(chuàng)立起，一直著力于通過良好數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢。截至目前，Recursion已擁有超過25PB的相關(guān)醫(yī)藥生化數(shù)據(jù)用于模型訓(xùn)練和改進(jìn)，這些數(shù)據(jù)成為公司無與倫比的核心資產(chǎn)。
在一個滿載自動化器械的倉庫里，公司每周都有數(shù)百萬次科學(xué)實(shí)驗在進(jìn)行，不斷地為已有的數(shù)據(jù)庫增添新條目。Recursion公司的CEO和聯(lián)合創(chuàng)始人Chris Gibson透露，他們的目標(biāo)是建立一個描述生物學(xué)和化學(xué)如何交互和工作的基礎(chǔ)模型。這樣的模型有潛力從根本上改變藥物研發(fā)全過程。
優(yōu)質(zhì)數(shù)據(jù)至上同樣鐫刻在國內(nèi)AI制藥公司的基因中。
自2011年以來，英矽智能就開始了一場與時間競跑的數(shù)據(jù)收集之旅。公司向見智研究表示，自12年前開始收集公開的受資助醫(yī)藥研發(fā)相關(guān)數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)基于海外受資助醫(yī)藥研發(fā)項目在法定要求下的可靠披露），同時也一直珍視和精煉自身研發(fā)生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的巨量數(shù)據(jù)。這些多年的積累，成為公司現(xiàn)階段的護(hù)城河。
AI融資潮席卷，拼硬件成為另一個必選項
在今年7月與英偉達(dá)達(dá)成合作后，Recursion宣布使用Nvidia云服務(wù)，向客戶分發(fā)基于自家模型的AI藥物開發(fā)服務(wù)。
Recursion的CEO Gibson表示，除數(shù)據(jù)之外，公司于2021年投資2500萬美元購買GPU建造的超級計算機(jī)也帶來了無可替代的先發(fā)優(yōu)勢。
當(dāng)時，投資GPU在制藥界被認(rèn)為是一種奇怪的選擇。然而，公司CEO堅信AI制藥將成為一場“淘金熱”。從業(yè)者們很快會發(fā)現(xiàn)自己其實(shí)就站在金礦上，而足以基于大量數(shù)據(jù)開發(fā)出先進(jìn)模型的超級計算機(jī)，會成為Recursion的“鐵鎬和鏟子”。
英矽智能也在類似決策上展現(xiàn)出不輸于前者的前瞻性。
今年6月，英矽智能在港交所提交了招股說明書，成為焦點(diǎn)的除了其AI技術(shù)外，還有它先進(jìn)的大規(guī)模實(shí)驗室。盡管建設(shè)AI大模型實(shí)驗室這一決策曾遭到了不少質(zhì)疑和反對，但公司創(chuàng)始人Alex Zhavoronkov毫不猶豫地堅持推進(jìn)了相關(guān)計劃。
現(xiàn)在回望，這個大膽的舉措為公司帶來了巨大回報。該實(shí)驗室產(chǎn)生整理了大量獨(dú)有的內(nèi)部數(shù)據(jù)，并將公司的AI平臺打磨得極其出色。誕生在實(shí)驗室中的高質(zhì)量數(shù)據(jù)成了已有數(shù)據(jù)資產(chǎn)的重要補(bǔ)充，進(jìn)一步提升公司的AI能力。如今，實(shí)驗室已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€高效的數(shù)據(jù)工廠。
而最令人印象深刻的是，英矽智能現(xiàn)在已經(jīng)能夠?qū)崿F(xiàn)完全自動化的靶點(diǎn)和化合物選擇，以消除人為誤差和偏見的技術(shù)模式，提供對內(nèi)和對外的研發(fā)支持。
在AI領(lǐng)域，算法、數(shù)據(jù)和算力始終被視為三大支柱。而眼下，隨著AI輔助藥物研發(fā)的不斷發(fā)展，這三者在制藥行業(yè)里發(fā)揮的作用也日漸凸顯。當(dāng)前創(chuàng)新藥企對三者的不懈追求，表明前沿的AI技術(shù)正在為新藥研發(fā)行業(yè)奠定全新的投入產(chǎn)出范式。
或許在不遠(yuǎn)的未來，行業(yè)內(nèi)所有公司都將面臨類似的抉擇。是選擇AI SaaS的軟件服務(wù)模式，還是走AI CRO的純粹外包路線，亦或是自己發(fā)展成為一家具備AI技術(shù)研發(fā)能力的生物科技公司？完美答案并不存在，但毫無疑問，AI已來。
本文來自華爾街見聞
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