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編輯丨Science AI

近日，百奧幾何（BioGeometry）攜手上海交通大學(xué)藥學(xué)院朱建偉團(tuán)隊(duì)，基于生成式 AI 驅(qū)動(dòng)的抗體優(yōu)化策略，在短時(shí)間內(nèi)精準(zhǔn)優(yōu)化 8G3 抗體，實(shí)現(xiàn)其對(duì)最新病毒變異株 JN.1 的中和活性 1000-1500 倍的躍升。相關(guān)研究成果已正式發(fā)表在國際頂級(jí)期刊《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上【1】，繼 CR3022 抗體、腫瘤抗原 5T4 納米抗體【2】等多個(gè)優(yōu)化案例后，再次證明了生成式 AI 驅(qū)動(dòng)抗體工程的廣泛適用性和變革潛力。

論文地址：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2406659122

生成式 AI + 抗體工程：精準(zhǔn)優(yōu)化 8G3 抗體，中和活性提升 1000-1500 倍

由于病毒基因組的快速進(jìn)化和新變種的不斷產(chǎn)生增加了治療的復(fù)雜性，大多數(shù)早期開發(fā)的抗體已無法精準(zhǔn)識(shí)別并有效結(jié)合目標(biāo)，導(dǎo)致中和能力大幅下降。因此，緊跟病毒演化規(guī)律，優(yōu)化現(xiàn)有抗體并加速廣譜、高效新抗體的研發(fā)，成為應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)的關(guān)鍵。

百奧幾何與朱建偉團(tuán)隊(duì)利用 GeoBiologics 智能蛋白計(jì)算平臺(tái)，結(jié)合生成式 AI 與幾何深度學(xué)習(xí)，構(gòu)建了一套高效的抗體優(yōu)化流程。該方法提供了一種可復(fù)用的技術(shù)路徑，加速新型抗體的設(shè)計(jì)與篩選。

8G3 抗體是朱建偉團(tuán)隊(duì)從早期康復(fù)者體內(nèi)篩選出的廣譜中和抗體，在 BA.1 及多個(gè)變異株（Alpha、Beta、Gamma、Delta、Kappa、BA.1、BA.2、BA.5）中均展現(xiàn)出良好的中和能力。然而，面對(duì)更晚出現(xiàn)的 BA.2.75 及其后續(xù)毒株，8G3 的中和能力明顯下降。針對(duì)最新的 JN.1 變異株（2023 年 8 月首次發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)仍被 WHO 列為需關(guān)注變異株 VOC），其中和能力跌至原始水平的千分之一，幾乎完全失效。

原始 8G3 抗體中和活性表現(xiàn)，其對(duì) JN.1 的中和能力顯著下降

為了應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，百奧幾何依托 GeoBiologics 一站式智能蛋白計(jì)算平臺(tái)，對(duì) 8G3 抗體進(jìn)行生成式 AI 驅(qū)動(dòng)的系統(tǒng)性優(yōu)化。研究團(tuán)隊(duì)采用了兩輪優(yōu)化策略，精準(zhǔn)提升 8G3 的中和活性及 JN.1 毒株的親和力：

第一輪優(yōu)化：AI 精準(zhǔn)篩選單點(diǎn)突變

AI 算法精準(zhǔn)鎖定 50 個(gè)潛在單突變分子，并從中篩選出多個(gè)能夠明顯增強(qiáng)中和活性的突變點(diǎn)位，其中最佳單點(diǎn)突變可將中和活性提升 47 倍。

第二輪優(yōu)化：AI 驅(qū)動(dòng)組合突變

基于第一輪實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，百奧幾何利用 GeoBiologics 平臺(tái)進(jìn)一步微調(diào)自研幾何深度學(xué)習(xí)算法 GearBind，精準(zhǔn)預(yù)測(cè)并推薦最佳的組合突變方案：

雙點(diǎn)突變（101F+96V/96I）使中和活性提升 100-300 倍四點(diǎn)突變 使中和活性提升 1000-1500 倍，達(dá)到了 8.5 ng/ml，甚至超越 8G3 對(duì)原始株的中和能力。

GeoBiologics 平臺(tái)高效優(yōu)化 8G3 抗體，使其對(duì) JN.1 的中和能力提升 1500 倍

GearBind 的卓越表現(xiàn)早已有跡可循

GearBind 是一種基于幾何圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的抗體親和力優(yōu)化模型，其研究成果已發(fā)表于另一國際頂級(jí)期刊《Nature Communications》【2】。該模型突破了傳統(tǒng)濕實(shí)驗(yàn)篩選的局限，能夠在短短 1-2 輪優(yōu)化內(nèi)，大幅提高抗體親和力，減少 70% 實(shí)驗(yàn)時(shí)間，節(jié)約 75% 實(shí)驗(yàn)成本。

GearBind 的核心創(chuàng)新

多重關(guān)系圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Multi-Relational Graph Neural Network）

GearBind 在抗體 - 抗原結(jié)合界面構(gòu)建了一張包含多層級(jí)相互作用的全局交互圖，同時(shí)捕捉原子級(jí)、殘基級(jí)、氨基酸級(jí)等多個(gè)尺度的信息，從而精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)突變體的親和力變化。

多級(jí)消息傳遞機(jī)制（Multi-Level Message Passing）

采用多級(jí)信息傳遞機(jī)制，綜合考慮蛋白結(jié)構(gòu)鄰近性和序列鄰近性，使得模型能從原子、原子對(duì)、氨基酸三個(gè)尺度學(xué)習(xí)抗體 - 抗原結(jié)合特性，特別是在涉及側(cè)鏈重排和構(gòu)象變化的情況下展現(xiàn)出卓越的建模能力。

對(duì)比學(xué)習(xí)預(yù)訓(xùn)練（Contrastive Pretraining）

GearBind 使用對(duì)比學(xué)習(xí)技術(shù)，在大量無監(jiān)督的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)上進(jìn)行了預(yù)訓(xùn)練，使其不僅能精準(zhǔn)擬合已知抗體，還能泛化到從未見過的新抗原表位，提高了對(duì)抗體優(yōu)化的適應(yīng)性和可擴(kuò)展性。

（上）GearBind 幾何神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)圖（下）GearBind 預(yù)訓(xùn)練流程圖

GearBind 的卓越性能不僅限于 8G3 抗體優(yōu)化，它早已在多個(gè)生物醫(yī)藥任務(wù)中展現(xiàn)了強(qiáng)大的應(yīng)用潛力。

例如，在針對(duì) CR3022 抗體優(yōu)化實(shí)驗(yàn)中，GearBind 精準(zhǔn)預(yù)測(cè)了突變體的親和力變化，在 12 個(gè)其推薦的點(diǎn)突變中有 9 個(gè)實(shí)現(xiàn)了親和力提升，準(zhǔn)確率高達(dá) 75%。在只表達(dá)驗(yàn)證了二十個(gè)突變體的情況下，經(jīng)過進(jìn)一步的組合優(yōu)化，最終突變體對(duì)病毒毒株的 EC50 降低了 7.6-17 倍，抗原結(jié)合親和力提升 6.1 倍，達(dá)到低 nM 級(jí)別，顯著增強(qiáng)了 CR3022 的中和能力。此外，在腫瘤抗原 5T4 的納米抗體優(yōu)化任務(wù)中，GearBind 同樣展現(xiàn)了強(qiáng)大的泛化能力，在未曾見過的抗原表位上篩選出的突變體成功將 EC50 降低 5.6 倍。

各 CR3022 突變體對(duì) Omicron Spike 的 ELISA 結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果

各 CR3022 突變體對(duì) Omicron Spike 的 BLI 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

蛋白之間的相互作用是生物體系運(yùn)行的核心，而親和力又是許多生物分子功能的基礎(chǔ)。然而，傳統(tǒng)的親和力優(yōu)化流程極度依賴濕實(shí)驗(yàn)篩選，需要研究人員在龐大的突變組合空間中尋找最優(yōu)突變體，這一過程不僅費(fèi)時(shí)費(fèi)力，而且成本高昂。例如，在僅考慮單點(diǎn)突變的情況下，一個(gè)單抗中 60 個(gè) CDR 區(qū)的氨基酸也會(huì)產(chǎn)生一千余個(gè)突變體。如果擴(kuò)展到雙點(diǎn)、三點(diǎn)甚至更復(fù)雜的突變庫，實(shí)驗(yàn)工作量將指數(shù)級(jí)增長，使得傳統(tǒng)優(yōu)化策略在新抗體研發(fā)中顯得捉襟見肘。

本研究表明，生成式 AI 在抗體優(yōu)化、生物制造等領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。通過生成式 AI 從頭設(shè)計(jì)、多功能優(yōu)化蛋白，可精準(zhǔn)調(diào)控蛋白的結(jié)構(gòu)與功能，提高抗體的親和力、穩(wěn)定性和廣譜性。這一技術(shù)框架有助于快速響應(yīng)復(fù)雜生物挑戰(zhàn)，推動(dòng)智能化生物制造的發(fā)展，為人類健康提供更高效、精準(zhǔn)、可復(fù)用、可擴(kuò)展的策略和方法論。

參考資料:

【1】Y. Liao, H. Ma, Z. Wang, S. Wang, Y. He, Y. Chang, H. Zong, H. Tang, L. Wang, Y. Ke, H. Cai, P. Li, J. Tang, H. Chen, A. Drelich, B. Peng, J. Hsu, V. Tat, C.K. Tseng, J. Song, Y. Yuan, M. Wu, J. Liu, Y. Yue, X. Zhang, Z. Wang, L. Yang, J. Li, X. Ni, H. Li, Y. Xiang, Y. Bian, B. Zhang, H. Yin, D.S. Dimitrov, J. Gilly, L. Han, H. Jiang, Y. Xie, & J. Zhu, Rapid restoration of potent neutralization activity against the latest Omicron variant JN.1 via AI rational design and antibody engineering, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 122 (6) e2406659122, https://doi.org/10.1073/pnas.2406659122 (2025).

【2】Cai, H., Zhang, Z., Wang, M. et al. Pretrainable geometric graph neural network for antibody affinity maturation. Nat Commun 15, 7785 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-51563-8