新火種
2023-10-10 
復(fù)旦科研成果讓諾獎(jiǎng)得主點(diǎn)贊為新藥研發(fā)提供AI算法“神器”
北京時(shí)間10月9日晚，復(fù)旦大學(xué)馬劍鵬教授團(tuán)隊(duì)的論文在國(guó)際知名科學(xué)期刊《自然—方法》（影響因子：47.99）發(fā)表，這篇論文介紹了他們開發(fā)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)算法OPUS-DSD，它能解析冷凍電子顯微鏡因傳統(tǒng)方法無法分辨而缺損的蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子結(jié)構(gòu)，還能高效、精準(zhǔn)地分辨出柔性結(jié)構(gòu)域在生物樣品中的構(gòu)象分布。這一新方法的問世，將助力科學(xué)家建立高精度的生物大分子結(jié)構(gòu)模型，破解目標(biāo)蛋白結(jié)構(gòu)不準(zhǔn)確所導(dǎo)致的新藥研發(fā)失敗問題。
諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主、復(fù)旦大學(xué)復(fù)雜體系多尺度研究院榮譽(yù)院長(zhǎng)邁克爾·萊維特表示：“在結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域，解析生物大分子的柔性結(jié)構(gòu)是一個(gè)長(zhǎng)期目標(biāo)。復(fù)旦團(tuán)隊(duì)開發(fā)的新算法使科研人員能通過冷凍電子顯微鏡看到關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)，這是以往技術(shù)無法實(shí)現(xiàn)的，將對(duì)生物學(xué)、化學(xué)研究和藥物發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生重要影響。”
OPUS-DSD重構(gòu)結(jié)構(gòu)模型與傳統(tǒng)冷凍電鏡軟件解析的模型對(duì)比：在虛線標(biāo)示的區(qū)域中，OPUS-DSD重構(gòu)的模型（綠色）比傳統(tǒng)冷凍電鏡軟件解析的模型（紫紅色）有更完整的電子密度。這是因?yàn)镺PUS-DSD能分開重構(gòu)不同三維構(gòu)象，而不會(huì)將其重疊在同一個(gè)三維模型中。
據(jù)介紹，隨著AlphaFold2（阿爾法折疊2）等蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)技術(shù)的興起，計(jì)算生物學(xué)近年來飛速發(fā)展。深度學(xué)習(xí)等人工智能技術(shù)，已成為結(jié)構(gòu)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)研究的得力助手，與冷凍電子顯微鏡一起揭示生命的奧秘。今年9月，有“諾貝爾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)”之稱的拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)揭曉，獲獎(jiǎng)?wù)呤荄eepMind公司的戴密斯·哈薩比斯和約翰·喬普，他倆正是AlphaFold2的主要發(fā)明人。
不過馬劍鵬教授指出，在結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域，計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)技術(shù)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能取代傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)測(cè)定技術(shù)，只能起到補(bǔ)益和增強(qiáng)作用。絕大部分生物大分子的結(jié)構(gòu)，特別是超大型復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，將繼續(xù)通過實(shí)驗(yàn)來測(cè)定。在利用冷凍電子顯微鏡進(jìn)行實(shí)驗(yàn)測(cè)定的過程中，計(jì)算機(jī)軟件扮演著重要角色——通過解析實(shí)驗(yàn)測(cè)定結(jié)果，讓科學(xué)家獲得更精準(zhǔn)的生物結(jié)構(gòu)圖像。
因此，這類軟件的算法至關(guān)重要。復(fù)旦大學(xué)羅鎮(zhèn)威博士介紹，生物大分子的許多功能是通過其柔性特質(zhì)來實(shí)現(xiàn)的，而這種特質(zhì)是影響結(jié)構(gòu)測(cè)定精度的主要因素。另一方面，冷凍電鏡實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的信噪比非常低，給深度學(xué)習(xí)算法在該領(lǐng)域的運(yùn)用帶來了很大困難。如何克服冷凍電鏡數(shù)據(jù)中生物大分子結(jié)構(gòu)的柔性，尤其是超大型復(fù)合物的柔性造成的結(jié)構(gòu)測(cè)定誤差，是當(dāng)前結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。
復(fù)旦大學(xué)復(fù)雜體系多尺度研究院開發(fā)的智能算法，攻克了這個(gè)世界難題。《自然—方法》發(fā)表的這種基于深度學(xué)習(xí)的算法，可有效識(shí)別、處理生物大分子的柔性信息，從而提高冷凍電鏡的解析能力，并能獲取生物大分子三維結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)變化信息。
OPUS-DSD解析的構(gòu)象變化：綠色和古銅色分別代表OPUS-DSD解析的兩個(gè)不同構(gòu)象。在紅色虛線框標(biāo)識(shí)的區(qū)域，不同構(gòu)象中的RNA鏈處在不同位置，顯示出RNA鏈處在動(dòng)態(tài)運(yùn)動(dòng)中。 這種動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)信息很難用傳統(tǒng)方法來提取和分辨。
“這是計(jì)算生物學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)重要成果，”上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院教授、Med-X研究院副院長(zhǎng)殷衛(wèi)海說，“它不僅對(duì)冷凍電鏡生物大分子結(jié)構(gòu)解析技術(shù)帶來深遠(yuǎn)的影響，也展示了復(fù)旦團(tuán)隊(duì)自主開發(fā)國(guó)際領(lǐng)先算法軟件的實(shí)力。在如今計(jì)算機(jī)硬件設(shè)備采購(gòu)受限的形勢(shì)下，這個(gè)成果具有‘算力不足，算法來補(bǔ)’的重要意義。”
隨著論文發(fā)表，OPUS-DSD算法已在GitHub開源。未來，復(fù)旦團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)以人工智能為技術(shù)中樞，構(gòu)建新一代生物體系分析工具與方法。馬劍鵬表示，這些新工具和新方法有助于科學(xué)家解讀生物遺傳信息，通過對(duì)蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子功能結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)與設(shè)計(jì)，為藥物研發(fā)提供支持，打造全鏈條AI賦能新藥研發(fā)的先進(jìn)技術(shù)平臺(tái)。
（文章來源：上觀新聞）
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