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·D1神經(jīng)元就像“油門”，而D2神經(jīng)元就像“剎車”，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了大膽設(shè)想：是否可以通過特異性調(diào)控作為運(yùn)動(dòng)“油門”的D1神經(jīng)元所在的神經(jīng)環(huán)路，從而干預(yù)帕金森病？

中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院路中華、戴輯、鮑進(jìn)團(tuán)隊(duì)。圖片來源：中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院

北京時(shí)間11月2日晚23時(shí)，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院路中華、戴輯、鮑進(jìn)團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》（Cell）雜志發(fā)表最新研究，他們提出了一種用于治療帕金森病（PD）的新型神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。

在前期非人靈長類動(dòng)物上的實(shí)驗(yàn)表明，該療法在不影響大腦其他神經(jīng)環(huán)路的情況下，對(duì)帕金森病累及的關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路進(jìn)行精準(zhǔn)靶向干預(yù)，為帕金森病臨床治療提供了潛在的全新策略。

研究團(tuán)隊(duì)介紹，當(dāng)前，醫(yī)學(xué)界對(duì)于帕金森病的確切病因和發(fā)病機(jī)制并不明確。過往的研究表明，影響帕金森病有兩條關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路，分別是“直接通路”和“間接通路”，兩條環(huán)路各有一類關(guān)鍵的神經(jīng)元，即促進(jìn)運(yùn)動(dòng)的D1中棘神經(jīng)元，和抑制運(yùn)動(dòng)的D2中棘神經(jīng)元，研究團(tuán)隊(duì)瞄準(zhǔn)了D1神經(jīng)元。

“D1神經(jīng)元就像‘油門’，而D2神經(jīng)元就像‘剎車’，當(dāng)車子想要啟動(dòng)時(shí)，‘油門’踩不動(dòng)，‘剎車’松不開，車身就會(huì)不停的顫，自然就啟動(dòng)不了了，帕金森病人亦是如此。”論文通訊作者、深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所（以下簡稱“深圳先進(jìn)院腦所”）研究員路中華解釋道，正是由于中腦黑質(zhì)腦區(qū)的多巴胺神經(jīng)元大量死亡，不能精準(zhǔn)調(diào)控D1和D2神經(jīng)元，使得D1神經(jīng)元的運(yùn)動(dòng)促進(jìn)作用降低，而D2神經(jīng)元的抑制運(yùn)動(dòng)作用增強(qiáng)，導(dǎo)致其所在的兩條關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路活動(dòng)失調(diào)，進(jìn)而產(chǎn)生一系列運(yùn)動(dòng)障礙癥狀。

對(duì)此，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了大膽設(shè)想：是否可以通過特異性調(diào)控作為運(yùn)動(dòng)“油門”的D1神經(jīng)元所在的神經(jīng)環(huán)路，從而干預(yù)帕金森病？

研究團(tuán)隊(duì)提出了一種全新的帕金森病神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，即向大腦的黑質(zhì)腦區(qū)遞送可高效感染神經(jīng)元軸突的逆向AAV病毒，用以標(biāo)記上游紋狀體D1神經(jīng)元的軸突，而紋狀體D2神經(jīng)元的軸突遠(yuǎn)在蒼白球，因此在結(jié)構(gòu)上杜絕了被標(biāo)記的可能。隨后，用化學(xué)遺傳學(xué)手段對(duì)D1神經(jīng)元所在的“直接通路”進(jìn)行精準(zhǔn)活動(dòng)調(diào)控，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)帕金森癥運(yùn)動(dòng)癥狀的靶向干預(yù)。

但大腦的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，存在著近千億個(gè)神經(jīng)元，想要特異性調(diào)控D1神經(jīng)元，且不影響其他神經(jīng)元功能，并起到治療帕金森病的治療功效，并非易事。“以往的研究表明，想要特異性調(diào)控D1神經(jīng)元的功能，并起到治療帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的功效，需要對(duì)D1神經(jīng)元進(jìn)行遺傳改造和操控，這是完全無法在靈長類動(dòng)物和人腦中實(shí)施的。”論文共同通訊作者、深圳先進(jìn)院腦所研究員鮑進(jìn)說。

自2017年開始，團(tuán)隊(duì)開展了大量的實(shí)驗(yàn)和多輪篩選，最終獲得了可適配新策略的三個(gè)關(guān)鍵組件：高效且特異性逆向標(biāo)記D1神經(jīng)元的AAV病毒衣殼、中棘神經(jīng)元強(qiáng)效啟動(dòng)子、以及與系統(tǒng)給藥匹配的化學(xué)遺傳學(xué)元件。這三個(gè)關(guān)鍵組件組成的新型神經(jīng)調(diào)控工具，可特異性調(diào)控D1神經(jīng)元所在的直接通路，并恢復(fù)帕金森病中受損的運(yùn)動(dòng)功能。

論文共同通訊作者、深圳先進(jìn)院腦所副研究員戴輯博士表示：“我們將這一技術(shù)進(jìn)行了動(dòng)物驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)該方法不僅在帕金森小鼠模型中驗(yàn)證有效，更在非人靈長類的帕金森獼猴模型中同樣有效，該方法顯著降低了帕金森動(dòng)物模型的幾乎所有核心運(yùn)動(dòng)癥狀。”

據(jù)悉，在當(dāng)前的帕金森病臨床治療中，幾乎所有帕金森病人在早期都會(huì)采取服用左旋多巴為治療方式，然而，大約有30%的病人在服用2-3年后，會(huì)出現(xiàn)異動(dòng)癥為代表的副作用，表現(xiàn)為肢體或面部不自主動(dòng)作、舞蹈樣的運(yùn)動(dòng)、肌肉扭曲或抽搐等。5年后則會(huì)超過50%，對(duì)于晚期患者，左旋多巴則難以起到治療效果。

“令人振奮的是，對(duì)比現(xiàn)有的左旋多巴藥物治療，新技術(shù)表現(xiàn)出了三個(gè)獨(dú)有優(yōu)勢(shì)：第一，新型神經(jīng)調(diào)控療法起效更快；第二，單次給藥后藥效維持至少24小時(shí)，而左旋多巴通常藥效不超過6小時(shí)；第三，在長期持續(xù)給藥（超過8個(gè)月）后藥效穩(wěn)定，且不會(huì)引發(fā)服用左旋多巴后常見的副作用。”路中華在描述這一新型神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的療效時(shí)說道。

美國國家醫(yī)學(xué)科學(xué)院院士、美國國家精神衛(wèi)生研究所前所長、著名神經(jīng)疾病學(xué)家Steven Hyman（史蒂芬·海曼）教授評(píng)論：“這項(xiàng)研究邁出了以精準(zhǔn)靶向可控的化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)治療帕金森病的重要一步。”