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——記香港中文大學(xué)(深圳)助理教授江瑛芝

時至今日，人們依然記得曾經(jīng)肆虐一時的新冠疫情，連續(xù)三年的疫情給國家和個人都造成了難以估價的損失，而引起這起疫情的正式“新型冠狀病毒”，它甚至還經(jīng)歷了幾番變異卷土重來。其實，自人類社會成型以來，就始終在和細菌病毒作斗爭，其威脅始終垂懸在人類的頭上，近代醫(yī)學(xué)發(fā)展至今，人類發(fā)明了抗生素來對抗細菌。但是隨著抗生素的廣泛使用，造成了全球細菌耐藥性的日益增加以及新型傳染病的頻繁出現(xiàn)，更令人擔(dān)憂的是，部分抗生素對它們無能為力，為了對抗耐藥性細菌和尋找新型抗菌藥，抗菌肽(AMPs)在抗生素研究領(lǐng)域中逐漸嶄露頭角，近年來引起了越來越多的關(guān)注，成為當(dāng)前全球的熱點研究之一。

香港中文大學(xué)(深圳)助理教授江瑛芝，正是抗菌肽領(lǐng)域研究者之一，她多年來深耕于理論化學(xué)領(lǐng)域，嘗試通過理論計算的方法來解決與微生物耐藥性相關(guān)的科學(xué)與技術(shù)問題。主要的研究內(nèi)容包括通過量子力學(xué)計算優(yōu)化β-內(nèi)酰胺的力場參數(shù)，通過分子動力學(xué)模擬探索細菌青霉素蛋白的耐藥性機制。在近來人工智能領(lǐng)域興起后，她也開始了基于機器學(xué)習(xí)的抗菌肽預(yù)測與設(shè)計研究，課題組所建構(gòu)的機器學(xué)習(xí)模型可用于識別與優(yōu)化抗菌肽，為我國抗藥菌領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展做出了重要貢獻。

深研細菌耐藥性 探索新型抗菌肽

江瑛芝的科研之旅源自于她始終堅持對科學(xué)未知的探索欲望。2004年本科畢業(yè)后，為了加深自己的知識儲備，她又繼續(xù)在臺灣大學(xué)化學(xué)系攻讀完了碩士。畢業(yè)后為了拓展自己的視野，江瑛芝選擇了德國馬普所提供的博士獎學(xué)金，于德國海德堡大學(xué)進修博士，主要研究氣態(tài)小分子的運動如何影響實驗所測得的電子光譜。她的博士導(dǎo)師是洛倫茨·S.塞德爾鮑姆(Lorenz S Cerderbaum)教授，但由于在同一機構(gòu)中，她也時常獲得漢斯-迪特爾 邁耶 (Hans-Dieter Meyer)教授的指導(dǎo)。在兩位教授的悉心指導(dǎo)下，江瑛芝的科研水平和研究技能都在飛速進步，取得了豐碩的科研成果，并于2012順利獲得博士學(xué)位。

然而，氣態(tài)小分子的研究畢竟與大多數(shù)人的生活無關(guān)，江瑛芝明白如果希望繼續(xù)從事科研，就必須參與和人類生活更為相關(guān)的課題。博士畢業(yè)之后，江瑛芝加入了香港中文大學(xué)物理系王一教授的課題組，開始進行博士后研究。當(dāng)時，王一教授希望在VMD平臺上發(fā)展一套自由能計算軟件(VSS)，VSS可以讀入一個蛋白質(zhì)的分子動力學(xué)模擬軌跡檔，替換其中的小分子成另一個小分子，透過后處理的方式來計算同一蛋白對不同的小分子結(jié)合能的差異。在這其中，江瑛芝主要負責(zé)軟件的開發(fā)，并證明了在小分子替換時，如何建立小分子結(jié)構(gòu)對自由能計算的收斂速度有決定性的影響，并隨即在擁有廣大讀者群的J. Chem. Phys.期刊上提出了最佳的小分子結(jié)構(gòu)建立方式。另一方面，通過王一教授，她還與實驗組合作，利用分子動力學(xué)模式來研究植物的次級代謝中非專一性的酶如何演化，在這方面的工作發(fā)表在各大國際期刊，包括 PLOS Comput. Biol. 和 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.上。

通過在王一教授課題組積累的研究經(jīng)驗，江瑛芝將一般平衡統(tǒng)計力學(xué)的自由能方法和量子動力學(xué)中的電子組能躍遷過程比較后，發(fā)現(xiàn)了由平衡進入非平衡統(tǒng)計力學(xué)的突破口。根據(jù)這一個發(fā)現(xiàn)，她申請到了英國皇家學(xué)會的“牛頓國際獎學(xué)金”計劃補助，以牛頓國際學(xué)者的身份加入了南安普敦的化學(xué)系，在Jonathan W Essex教授的實驗室展開了獨立的研究課題：開發(fā)能夠使用在細菌耐藥性問題上的配分函數(shù)算法。配分函數(shù)的計算是物理統(tǒng)計力學(xué)中的一項經(jīng)典難題，目前世界上僅有少數(shù)課題組有方法可以計算小的體系，但沒有方法能做到生物體系的計算。江瑛芝在南安普敦的兩年，如同之前許多嘗試這個課題的科學(xué)家一樣，沒有能夠完成這個課題。但她通過傳統(tǒng)的分子動力學(xué)模擬與自由能計算成功分析了青霉素結(jié)合蛋白PBP2a對傳統(tǒng)β內(nèi)酰胺抗生素的耐藥機制。

2020年3月，江瑛芝進入香港中文大學(xué)(深圳)，在生命與健康科學(xué)學(xué)院(現(xiàn)變更為醫(yī)學(xué)院)中從事教學(xué)和科研工作，主要利用人工智能算法進行抗菌肽的活性與毒性預(yù)測研究。據(jù)了解，細菌耐藥性的增強讓治療藥物不再有效果，而抗菌肽正是一種具有抗微生物活性的多肽，它能抵御多重耐藥細菌，而且不易產(chǎn)生耐藥性，有望替代傳統(tǒng)抗生素成為下一代抗菌藥物，為此，江瑛芝在這里正式開啟了全新的科研創(chuàng)新旅程。

開拓機器學(xué)習(xí) 創(chuàng)新藥物研發(fā)

每一次啟航都向著目標進發(fā)，每一次突破都與夢想更進一步。在香港中文大學(xué)(深圳)，江瑛芝深入抗菌肽研究中，“物有甘苦，嘗之者識;道有夷險，履之者知。”在別人看來枯燥無味科研內(nèi)容，她卻與學(xué)生一起披荊斬棘一往無前，以攻堅克難為樂。

江瑛芝表示，抗菌肽雖然具有諸多優(yōu)點，但是依然存在很多問題，比如，大多數(shù)抗菌肽的抗菌活性并不高，還一定程度具有細胞毒性與溶血毒性，同時作為藥物的半衰期又短，所以，臨床上能使用的抗菌肽種類其實非常少，一般主要作為治療耐藥性細菌的最后一線抗生素使用。“所以，想要提高活性、降低毒性，同時提升藥物半衰期是抗菌肽實際應(yīng)用上的難點。”于是，江瑛芝團隊與臺灣的李宗夷教授課題組合作，從2023年開始嘗試使用機器學(xué)習(xí)方法，對現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫中的抗微生物肽進行模型訓(xùn)練，其中基于多肽序列的抗菌肽二元判別器ABPCaps能準確判斷一個多肽是否具有抗菌活性，分別在準確度、精確度與召回率上達到了93.33%、91.72%、90.95%，遠遠超過其他軟件。

與此同時，江瑛芝申請了深圳市自然科學(xué)基金基礎(chǔ)研究項目——“智能賦能、物理助行：計算驅(qū)動的抗菌肽開發(fā)”，她和團隊成員將通過人工智能算法進行高通量的新抗菌肽篩選，再通過分子動力學(xué)模擬與自由能計算建立一個基于物理學(xué)原理的多肽活性/毒性估值方法，用于抗菌肽的活性與毒性篩選，最終通過實驗驗證選出幾個最好的抗菌肽，為后續(xù)進行新藥研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

現(xiàn)在，江瑛芝和團隊利用機器學(xué)習(xí)，在抗菌肽領(lǐng)域深入研究，取得了一系列成果，基于這些成果，他們計劃針對深圳地區(qū)臨床上常見的耐碳青霉烯類革蘭氏陰性菌，包括鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等等，通過人工智能算法進行高通量的新抗菌肽篩選。江瑛芝表示，以物理學(xué)原理為基礎(chǔ)的分子動力學(xué)模擬與自由能計算，能有效檢驗抗菌肽的作用機制，決定其物理化學(xué)性質(zhì)，可用來建立一套抗菌肽的活性與毒性計算系統(tǒng)。而且，該項目不僅可以為學(xué)術(shù)同行、藥企研發(fā)人員提供一套作業(yè)模板，促進相關(guān)研究的進展，還將推動公共醫(yī)療、畜牧養(yǎng)殖、人工智能科技醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

目前，江瑛芝還擔(dān)任科比爾卡創(chuàng)新藥物開發(fā)研究院副研究員，科比爾卡創(chuàng)新藥物開發(fā)研究院是香港中文大學(xué)(深圳)組建的首批諾貝爾獎科學(xué)家實驗室之一。在學(xué)術(shù)帶頭人布萊恩?科比爾卡教授的牽頭下，成為學(xué)校建設(shè)全球一流的研究型大學(xué)的重要里程碑。研究院的重點研究領(lǐng)域集中在新藥開發(fā)上，研究方向主要包括藥物受體結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究、藥物計算化學(xué)研究、受體功能藥物分子的功能藥理學(xué)等。研究院利用前沿技術(shù)，創(chuàng)新探索，開展藥物靶點基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究，為后期臨床研究提供藥理學(xué)理論支撐和源頭創(chuàng)新，產(chǎn)出高水平研究成果并期望與頂級制藥公司合作，以實現(xiàn)創(chuàng)新藥物商業(yè)化。在這其中，江瑛芝的課題組主要利用多種計算手段來解決細菌耐藥性的問題，包括使用人工智能方法與分子動力學(xué)模擬設(shè)計抗菌肽、使用量子力學(xué)計算開發(fā)高精度抗生素力場參數(shù)等，致力于尋找更多新型抗菌肽，助力創(chuàng)新藥物研發(fā)。除此之外，江瑛芝也沒有忘記當(dāng)年在南安普敦開始的配分函數(shù)算法開發(fā)，她表示自己的算法日前有了重要突破，這項工作除了在中國物理年會上受到廣大好評之外，文章最近已被J. Chem. Phys.期刊接收，完成了她對當(dāng)年給她經(jīng)費支持的英國皇家學(xué)會的承諾。

人生中沒有永遠四時不變的風(fēng)景，只要心朝著陽光，就會閃耀希望光芒。未來，江瑛芝將加強與高校、企業(yè)的交流合作，將科研成果進行轉(zhuǎn)化，創(chuàng)新研發(fā)新藥物，更好地服務(wù)臨床，恢復(fù)患者健康，為人類帶來福音。(文/王超)